Konsentrasi obat dalam plasma dalam kadar tertentu dapat menyebabkan efek yang buruk pada respon terapinya. Sebab kadar yang terlalu tinggi yang melewati KTM, maka yang didapat bukanlah efek terapi yang diinginkan melainkan efek toksik yang didapat. Meningkatnya konsentrasi obat dalam plasma yang berkorelasi buruk dengan respon terapi antara lain disebabkan oleh :
1) adanya metabolit aktif yang sifatnya lebih toksik dibandingkan obat asalnya;
2) kiralitas yang menyangkut dengan struktur kimianya
3) toleransi dan resistensi yang didapat oleh masing-masing individu
4) terapi dengan single dose
5) durasi terhadap intensitas exposure
6) waktu tertundanya onset obat tersebut
Diazepam memiliki konsentrasi plasma korelasi buruk dengan respon terapi berhubungan dengan metabolit aktif yang dimiliki.
DIAZEPAM
Diazepam termasuk obat dengan kelas terapi antiansietas, antikonvulsan, dan sedatif. Indikasi dari diazepam adalah untuk status epileptikus, ansietas atau insomnia, konvulsi akibat keracunan, kejang demam, dan untuk spasme otot. Diazepam berikatan dengan reseptor-reseptor stereospesifik benzodiazepin di neuron postsinaptik GABA pada beberapa sisi di dalam Sistem Syaraf Pusat (SSP). Diazepam meningkatkan penghambatan efektifitas GABA dalam menghasilkan rangsangan dengan meningkatkan permeabilitas membran terhadap ion klorida. Perubahan ini mengakibatkan ion klorida berada dalam bentuk terhiperpolarisasi (bentuk kurang aktif / kurang memberikan rangsangan) dan stabil. Diazepam dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitifitas terhadap diazepam atau komponen lain dalam formulasi (misalnya hipersensitif terhadap benzodiazepin yang masih ada dalam formulasi), glaukoma, anak-anak di bawah 6 bulan (per oral), atau di bawah 30 hari (parenteral), ibu hamil, insufisiensi pulmonar akut depresi pernapasan, kondisi fobia dan obsesi. Efek samping dari penggunaan diazepam antara lain mengantuk, kelemahan otot, ataksia, gangguan mental, amnesia, ketergantungan, depresi pernapasan, bingung, kadang nyeri kepala, vertigo, hipotensi.
JALUR METABOLISME DIAZEPAM
Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian peroral dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90 pada dewasa dan menit ke-30 pada anak-anak. Bioavailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah 100%. Range t1/2 diazepam antara 20-100 jam dengan rata-rata t1/2-nya adalah 30 jam. Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah CYP2C19 dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan salah satu metabolit yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam, dimana t1/2-nya lebih panjang yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari diazepam sendiri. N-Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4 diubah menjadi oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh melalui proses glukuronidasi. Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga adalah Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh. Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipid-soluble, volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar (98-99%). Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa mungkin dihindari. Di dalam tubuh embrio bahan metabolit tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH di dalam sel, dapat bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula transfer neurotransmiter untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan pertumbuhan embrio yang lambat. Dengan pH yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya pertumbuhan janin juga terganggu. Pada trimester pertama masa kehamilan merupakan periode kritis maka bahan teratogen yang bersifat toksik akan mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat mengakibatkan kematian janin.Efek samping ringan Diazepam dapat terjadi pada konsentrasi plasma mencapai 50-100μg/L, tetapi ini juga tergantung pada sensitivitas setiap individual. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan secara long-term dengan konsentrasi 300-400μg/L. Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang panjang (tidak boleh lebih dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita. Hal ini mungkin dapat disebabkan karena t1/2 diazepam yang cukup panjang, ditambah lagi t1/2 N-Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu, 2 kali t1/2 Diazepam. Hal ini berarti setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, masih dapat dihasilkan efek bahkan sebesar 2 kalinya yang diperoleh dari N-Desmetildiazepam sebagai metabolit aktif diazepam. Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma (97%), lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma (98%-99%). Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus ekstra berhati-hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan oleh metabolit aktif Diazepam, untuk itu mungkin perlu dilakukan kontrol terhadap konsentrasi diazepam dan metabolitnya dalam plasma.
DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia, 128-131, 153, Depkes RI, Jakarta
Dollery, C, Therapeutic Drugs, 2nd Edition, D80-D82. Churchil Livingstone, London
Lacy, C.F., et al, 2003, Drug Information Handbook, 403-405, Lexi-Comp Inc., Canada