MAKALAH TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK

KONSENTRASI PLASMA

BERKORELASI RENDAH TERHADAP RESPONKonsentrasi plasma sering kali berkorelasi rendah dengan respon yang timbul, hal ini dikarenakan pengaruh dari metabolit aktif yang berada dalam sistem sirkulasi. Metabolit aktif ini merupakan hasil dari metabolisme suatu obat yang dapat berikatan dengan reseptor sasaran dan menimbulkan respon.

Oleh karena itu penting bagi kita untuk mengetahui seberapa besar kadar metabolit aktif dari suatu obat bukan hanya kadar total obat tersebut di dalam sistem sirkulasi, khususnya pada prodrugs di mana efek yang ditimbulkan berasal dari metabolit aktifnya sehingga parents drug yang terikat pada protein plasma tidak akan berpengaruh terhadap respon yang ditimbulkan. Hal ini berarti ketika prodrugs yang masuk ke dalam tubuh secara enteral akan mengalami absorbsi, kemudian sebagian besar akan dimetabolisme di hepar, maka metabolit aktif itulah yang dapat menimbulkan respon, sedangkan parents drug yang terikat pada protein plasma tidak menimbulkan respon terapetik.

Banyaknya metabolit aktif yang dihasilkan ditentukan oleh berbagai faktor, di antaranya kemampuan dari organ pemetabolisme dan interaksi obat dalam proses metabolisme.



· Organ pemetabolisme

Hati merupakan organ yang berperan penting dalam proses metabolisme suatu obat karena di dalam hati disintesis suatu enzim yang dikenal dengan enzim sitokrom P-450. Reaksi metabolisme dibagi menjadi 2 fase yakni fase I yang meliputi reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, di mana fase ini berfungsi untuk mengubah molekul lipofilik menjadi molekul yang lebih polar, dengan cara menambahkan gugus –OH atau –NH2. Hasil dari fase I ini dapat berupa penurunan atau peningkatan aktifitas farmakologi obat. Fase II terdiri dari fase konjugasi. Fase ini diperlukan jika obat yang melalui fase I belum cukup polar untuk diekskresikan.

Gangguan pada hati sangat mempengaruhi kadar metabolit aktif suatu obat yang dihasilkan terutama bila obat tersebut merupakan pro drug dimana bukan obat induk yang memberikan efek namun metabolitnya yang memberikan efek. Gangguan pada hati bisa berupa penyakit maupun hepatotoksik yang bersifat racun terhadap sel hati sehingga dapat menurunkan kemampuan sel hati dalam mensintesis enzim. Contoh obat : Zolmitriptan merupakan agonis selektif reseptor 5-hydroxytryptamine 1B/1D (5-HT 1B/1D ). Ini merupakan triptan generasi kedua, untuk serangan akut migraine dan cluster headaches. Zolmitriptan diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral dan kadar puncak plasma terjadi dalam 2 jam. Bioavailabilitas absolut sekitar 40%. Waktu paruh zolmitriptan dan metabolit N-desmethyl adalah 3 jam. Karena potensi metabolit 5HT1B/1D sekitar 2-6 kali obat induk, maka metabolit berkontribusi besar dalam efek keseluruhan setelah pemberian zolmitriptan. Tmax metabolit sekitar 2-3 jam. Tidak terjadi akumulasi pada pemberian dosis multiple.



· Interaksi obat dalam proses metabolisme

Interaksi obat dalam proses metabolisme dapat terjadi dengan dua kemungkinan yaitu :

§ Induksi enzim

Banyak obat mampu menaikkan kapasitas metabolismenya sendiri dengan induksi enzim (menaikkan kecepatan sintesis enzim). Kenaikan aktivitas enzim metabolisme menyebabkan lebih cepatnya metabolisme dan umumnya merupakan proses deaktivasi obat sehingga mengurangi kadarnya di dalam plasma dan memperpendek waktu paruh obat, akibatnya intensitas dan durasi efek farmakologinya berkurang.

Sebagai contoh interaksi obat karena induksi enzim adalah pemberian fenobarbital bersama-sama dengan antikoagulan warfarin akan mengurangi efek antikoagulansianya. Dari berbagai reaksi metabolisme obat, reaksi oksidasi fase I yang dikatalisir oleh enzim sitokrom P-450 dalam mikrosom hepar yang paling banyak dan paling mudah dipicu.



§ Inhibisi enzim

Metabolisme suatu obat juga dapat dihambat oleh obat lain. Obat-obat yang punya kemampuan untuk menghambat enzim yang memetabolisir obat lain dikenal sebagai penghambat enzim (enzyme inhibitor). Akibat dari penghambatan metabolisme obat ini adalah meningkatnya kadar obat dalam darah. Sebagai contoh interaksi obat karena menghambat aktifitas enzim metabolisme adalah pemberian alopurinol bersama-sama dengan antikoagulan warfarin akan menyebabkan perdarahan.



Untuk obat-obat dengan lingkup terapi yang sempit, interaksi metabolisme dapat membawa dampak yang merugikan.

¶ Pemacuan enzim (induksi enzim) akan berakibat kegagalan terapi, karena kadar optimal tidak tercapai.

¶ Penghambatan enzim (inhibisi enzim) akan berakibat meningkatnya kadar obat melampaui ambang toksik.