ACTIVE METABOLITE

Elisabeth Estelita 05-148 ; Aloyna Repba 05-154 ; Presti Arma 05-156 ;

Rillya Devitasari 05-161 ; Shinta Visitasia Mandiri 05-162

Obat yang masuk kedalam tubuh melalui berbagai macam cara pemberian umumnya mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai ditempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian, dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh.
Biotransformasi atau metabolisme obat adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif, atau lebih toksik. Ada obat yang merupakan calon obat (prodrug) justru diaktifkan oleh enzim biotransfosmasi ini. Metabolit aktif akan mengalami biotransformasi lebih lanjut dan atau diekskresi sehingga kerjanya berakhir.

Biotransformasi berlangsung dalam organisme, tak bergantung kepada apakah metabolit yang dibentuk berkhasiat atau tidak berkhasiat, merusak atau tidak merusak organisme. Demikian juga biotransformasi dapat menyebabkan penurun kerja dan inaktivasi sempurna (detoksifikasi) atau menyebabkan bioaktivasi-sesungguhnya jarang-dan bila metabolit aktif lebih toksik daripada senyawa asalnya dapat menyebabkan keracunan.

Aksi Metabolit Aktif Atorvastatin

Sebagai contoh, atorvastatin yang merupakan salah satu inhibitor sintesis kolesterol. Pada lesi aterosklerosis yang luas dicirikan dengan pembentukan kolesterol berbentuk kristal mikroskopik. Kristal ini memberikan kontribusi terhadap mekanisme inflamasi dan memicu kematian sel. Kristal-kristal ini terbentuk dari membran kolesterol, dan proses ini dipercepat oleh kondisi hiperlipidemia dan stress oksidatif. Peran oksidasi LDL yang cukup penting dalam pembentukan aterosklerosis menggugah penelitian lebih lanjut. Tujuannya adalah mencari solusi untuk mencegah terjadinya oksidasi LDL. Salah satunya penelitian dilakukan oleh Preston Mason dari Elucida Research.

Dalam penelitian Mason dengan menggunakan atorvastatin dalam bentuk metabolit aktif atau active o-hydroxy metabolite (ATM). Bentuk ATM dipilih karena potensinya sebagai antioksidan dan sebagai penghambat HMG-CoA reductase yang independen. Dalam Physicians’ Desk Referencem, 70% atorvastatin terdapat di serum dalam bentuk metabolit hidroksi yang merupakan penghambat HMG-CoA reductase aktif. Tidak seperti statin lain, ATM atorvastatin memiliki aktivitas enzimatik yang sama dengan bentuk induknya.

Dalam uji klinis secara acak sebelumnya, terapi dengan atorvastatin menunjukkan manfaat anti-inflamasi dan antioksidan, yang ditunjukkan dengan penurunan risiko dan progresivitas penyakit kardiovaskular. Dalam studi Mason, aktivitas ATM atorvastatin dibandingkan dengan beberapa jenis statin yaitu pravastatin, rosuvastatin, dan simvastatin dan juga antioksidan seperti probucol dan Trolox.

Salah satu tujuan studi ini dilakukan adalah membandingan efek ATM, berbagai jenis statin, dan antioksidan Trolox terhadap perubahan formasi kolesterol. Mason menguji efek pemecahan rantai antioksidan secara alami maupun sintetis terhadap bentuk lipid. Bentuk ATM ternyata memiliki aktivitas antioksidan yang lebih poten dibandingkan bentuk induknya. Dalam studi ini, penghambatan formasi kristal kolesterol yang progresif dicapai dengan terapi di membran menggunakan ATM dengan berbagai konsentrasi berbeda, dibandingkan dengan sampel yang tidak diterapi. Setelah diterapi ATM, formasi kolesterol diobservasi selama 24 jam hingga konsentrasi obat dikurangi menjadi 2mol%. Hasil studi menunjukkan, hanya metabolit aktif ATM atorvstatin yang mampu menjaga formasi membran kolesterol dan menghambat stress oksidatif.

Observasi penting dari studi ini adalah, ATM mampu menghambat perubahan struktur membran lipid, termasuk formasi kolesterol akibat stress oksidatif. Efek ATM muncul dari aktivitas antioksidan. Perubahan oksidatif di membran lipid akan menyebabkan agregasi membran kolesterol yang tidak teresterisasi menjadi bentuk kristal. Dan ini yang berbahaya.