MAKALAH TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK TIME DELAYED

Banyak produksi obat konvensional, seperti tablet dan kapsul, diformulasikan untuk melepaskan zat aktifnya dengan segera untuk mencapai absorbsi yang cepat dan komplit. Zaman sekarang, banyak modifikasi produk obat yang dikembangkan untuk melepaskan zat aktif dengan kecepatan yang dikontrol. Variasi pelepasan obat yang dikontrol didesain untuk rute administrasi yang berbeda tergantung sifat fisikokimia, farmakologik, dan farmakokinetik dari obat yang terdapat pada keterangan di bawah ini. Karena variasi karakteristik pelepasan, maka ada banyak istilah untuk menggambarkan tipe produk controlled release ( controlled release ).
Bentuk Obat Oral
Modifikasi Bentuk Pelepasan Obat
· Pelepasan yang diperluas (cth: controlled release, sustained release, prolonged release)
· Pelepasan yang ditunda (cth: salut enteric)
Obat Intra-Muscular
· Injeksi depot
· Injeksi tak larut air (cth: minyak)
Obat Sub Kutan
· Implant
Sistem Penghantaran Transdermal
· Krim
Sistem Penghantaran Obat Yang Diatur

MODIFIKASI PRODUK PELEPASAN OBAT
Istilah controlled release drug product digunakan untuk menggambarkan variasi tipe dari bentuk sediaan oral yang kecepatan pelepasannya diperbesar termasuk lepas lambat.
USP/ NF mengakui beberapa tipe modifikasi bentuk pelepasan obat :
1. Bentuk sediaan extended-release
2. Bentuk sediaan targeted-release
3. Bentuk sediaan delayed-release
Dosis obat yang melepaskan bagian obat pada waktu yang lebih tepat setelah administrasi. Salut enterik adalah contoh yang paling umum.

Tablet salut enterik adalah contoh bentuk modifikasi pelepasan obat, yang didesain lepas di usus. Sebagai contoh aspirin mengiritasi mukosa lambung. Salut enterik mencegah lepas dan rusaknya obat dalam pH rendah di lambung. Tablet akan lepas di pH yang lebih tinggi di usus.

KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN PRODUK LEPAS LAMBAT
Dengan mengesampingkan kompleksitas dalam mendesain produk obat lepas lambat yang ideal, bentuk sediaan ini menawarkan banyak keuntungan :
Memberikan kadar obat dalam darah yang konstan / berkelanjutan, sehingga menghasilkan respon klinis yang lebih panjang dan konsistensi pada pasien.
Kadar obat dalam darah tidak mengalami fluktuasi antara suatu nilai maksimum dan minimum seperti yang terjadi pada pemberian dosis berganda.
Kenyamanan penggunaan obat bagi pasien yang pastinya akan meningkatkan kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat.
Karena interval dosis yang lebih panjang maka pasien tidak akan mengalami gangguan waktu tidur.
Keuntungan ekonomis, karena dosis tunggal obat lepas lambat akan lebih murah dibandingkan obat dengan dosis yang sebanding yang pemberiannya dengan dosis berganda.

Ada pula beberapa kerugian penggunaan obat lepas lambat, diantaranya :
Bila pasien mengalami efek samping obat yang merugikan atau tiba-tiba mengalami efek toksik, maka pembersihan atau pembuangan obat dari sistem sirkulasi akan lebih sulit bila dibandingkan produk biasa.
Dengan jalur pemberian oral, dapat terjadi variabilitas dalam proses absorbsi obat yang disebabkan oleh interaksi obat dengan bahan-bahan yang ada dalam saluran cerna dan karena perubahan motilitas saluran cerna.
Dosis dalam obat-obat lepas lambat biasanya sangat besar (>500 mg) menyebabkan kesulitan dalam metode pembuatan bentuk sediaan. Dosis yang besar akan membutuhkan bentuk sediaan dengan ukuran yang cukup besar yang sulit untuk ditelan.
Kesalahan dalam bentuk sediaan lepas lambat akan menimbulkan Dose Dumping yaitu pelepasan fraksi obat yang lebih dari biasanya atau kecepatan pelepasan obat yang jauh lebih besar dibanding jumlah yang biasa terjadi pada interval dosis dengan bentuk sediaan biasa, berpotensial menimbulkan kadar plasma yang merugikan.
Bila formulasi dalam penyalutan tidak bagus dapat menimbulkan 2 hal :
- Lapisan salut tidak bisa melindungi proses pelepasan obat sehingga menyebabkan obat terdegradasi pada lambung atau menyebabkan iritasi pada lapisan mukosa lambung.
- Lapisan salut, terlarut tidak sebagaimana mestinya sehingga tablet dapat rusak dan pelepasan serta absorbsi obat dapat terganggu.

Simulasi Farmakokinetik dari Produk Sustained - Release
Profil konsentrasi obat pada plasma dari beberapa produk sustained release secara oral yaitu model satu kompartemen dengan asumsi absorpsi dan eliminasi orde 1. Dibandingkan produk immediated-release, produk sustained release secara khas akan menunjukkan absorpsi yang kecil dengan kecepatan konstan. Waktu untuk puncak konsentrasi (tmax) biasanya panjang dan puncak konsentrasi obat (Cmax) mengalami penurunan. Jika obat diformulasikan dengan semestinya, area di bawah kurva konsentrasi obat pada plasma akan sama.
Demikian pula, jika Cmax yang sangat tinggi, ini menandakan dumping dosis yang seharusnya tidak cukup formulasi. Analisis farmakokinetik dari data single dose dan multiple dose pada plasma telah digunakan untuk mengevaluasi beberapa produk sustained-release oleh agen pengatur. Analisis ini praktis dilakukan karena beberapa produk sustained-release cocok dengan model peristiwa ini walaupun obat tidak dilepaskan dalam atau berdasarkan orde 1(satu).
Kadar obat pada plasma orde 1 dengan pengontrolan pelepasan produk obat yang disimulasi dengan persamaan
Ds
Cp = (1 – e-kt)
VD k
di mana Ds = kecepatan pelepasan obat, mg/min; C­p = konsentrasi obat pada plasma; k = tetapan eliminasi secara keseluruhan; dan VD = volume distribusi. Dengan tidak adanya loading dose, kadar obat dalam tubuh akan meningkat secara lambat pada masa yang stabil dengan fluktuasi yang minimum.
Ketika produk sustained-release dengan loading dose dan orde 0 yang mempertahankan pemberian dosis, hasil konsentrasi obat pada plasma dapat digambarkan
Dika Ds
Cp = (e-kt - e-kat) + (1 – e-kt)
VD (ka-k) kVD
di mana Di = loading dose dan Ds = dosis yang ada (orde 0). Hal ini jelas bahwa pernyataan ini merupakan persamaan jumlah absorpsi secara oral (bagian 1) dan persamaan infus i.v (bagian 2).
Pada produk sustained-release, obat diberikan lebih dari 1 dosis sekali pakai dan hal ini tidak terjadi dalam pemberian bentuk sediaan biasa.

TIPE PRODUK-PRODUK CONTROLLED RELEASE
Seluruh produk yang pelepasannya diperpanjang dianggap sama sebagai produk yang pelepasannya dikontrol tanpa dibedakan ketelitian mekanisme pelepasannya.
Sebagian besar preparasi pelepasan obat yang dikontrol merupakan hasil kombinasi dari proses disolusi, permeasi, dan difusi. Faktor yang terpenting adalah permeasi air, tanpa faktor tersebut mekanisme pelepasan produk tidak akan dapat terlaksana. Pengontrolan kecepatan masuknya air ke dalam produk akan menentukan kecepatan keterlarutan obat. Ketika obat trerlarut, maka kecepatan difusi obat lebih lanjut akan dikontrol menjadi kecepatan sesuai yang dikehendaki.

Preparasi Sustained-release Tipe Pellet
Preparasi sediaan sustained release tipe pellet disebut juga preparasi tipe butiran. Butiran-butiran disiapkan dengan menyelimuti serbuk obat dengan non-pareil seeds. Non-pareil seeds dibuat dari starch, sukrosa, dan laktosa. Inti granul kasar dibulatkan di dalam panci berisi penyalut/pelapis, lalu dikelompokkan sesuai ukurannya.
Penggunaan berbagai variasi larutan penyalut dapat menghasilkan butiran dengan berbagai variasi proteksi penyalutan. Proses pencampuran butiran yang hati-hati akan meningkatkan profil pelepasan. Bentuk sediaan pellet dapat dipreparasi menjadi tablet atau kapsul. Ketika pellet dipreparasi menjadi tablet, butiran-butiran harus dikempa dengan ringan sehingga tidak akan pecah. Biasanya, bahan penghancur pada tablet akan menyebabkan pelepasan yang cepat setelah pemberian. Formulasi obat menjadi bentuk pellet akan mereduksi iritasi lambung, karena obat dilepas lambat selama berada di lambung.
Ada beberapa contoh penggunaan bentuk sediaan pellet. Contohnya penilpropanolamin, obat pengurang berat badan kadang diformulasikan menjadi produk kapsul pellet sustained release untuk mengontrol nafsu makan selama 12 jam. Beberapa produk obat long acting juga mengambil konsep butiran.
Keuntungan utama bentuk sediaan pellet adalah pellet memiliki kesensitifan lebih rendah terhadap waktu pengosongan lambung. Karena ada beberapa pellet di dalam kapsul, beberapa pellet akan berangsur-angsur mencapai usus halus dan melepaskan obatnya. Waktu pengosongan lambung penting dalam formulasi produk salut enterik. Tablet salut enterik akan dilepas selama berjam-jam, sesuai jumlah makanan di lambung, pellet salut enterik relatif tidak begitu dipengaruhi oleh jumlah makanan di lambung.

Tablet Prolonged-action
Cara utama untuk memperlama aksi obat adalah dengan mengurangi solubilitas obat, sehingga obat larut lambat selama beberapa waktu. Solubilitas obat tergantung dari bentuk garam yang ditambahkan. Pada umumnya sifat asam basa dari obat lebih kurang larut dibandingkan dalam bentuk garamnya. Contohnya sodium fenobarbital lebih mudah larut dibandingkan fenobarbital.
Pada kasus yang sulit untuk mempersiapkan keterlarutan yang rendah dari bentuk obat, obat mungkin digranulasi dengan suatu eksipien, untuk memperoleh disolusi yang lambat. Kadang material lipofilik waxy/fatty digunakan dalam formulasi. Asam stearat, castorwax, carbowax, gliseril monostearat, white wax, dan spermaceti oil adalah bahan tambahan yang sangat berguna untuk memberikan barrier minyak agar penetrasi air dan disolusi tablet berjalan lambat. Beberapa lubrikan yang digunakan dalam penabletan juga digunakan sebagai agen lipofilik untuk memperlambat disolusi. Kerugian utama dari preparasi ini adalah kesulitan untuk memperoleh pelepasan obat yang reprodusibel dari satu pasien ke pasien yang lain.