AKSI METABOLIT AKTIF ATORVASTATIN

Posted by ATMAJA'Z

Cardiovascular Disease (CVD) kini sudah menjadi endemik di seluruh dunia, menyebabkan 15 juta kematian per tahun atau 30% dari seluruh kematian di seluruh dunia. CVD atau penyakit komplikasi kardiovaskular adalah kelompok penyakit/kelainan pada jantung dan pembuluh darah seperti hipertensi, Penyakit Jantung Koroner (PJK), stroke, penyakit pembuluh darah perifer, gagal jantung dan berbagai penyakit jantung lain. Salah satu faktor risiko terjadinya CVD adalah kadar kolesterol, terutama kolesterol “jahat” LDL yang tinggi.
Menjadi masuk akal jika menurunkan kadar LDL, menjadi pilihan utama pencegahan terhadap CVD. Statin (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors) selama ini dikenal sebagai penurun kolesterol (LDL) yang poten. Statin dapat menurunkan kadar kolesterol LDL secara efektif, selain juga dapat menurunkan kadar trigliserida. Namun tidak semua jenis statin sama karena masing-masing memiliki profil tersendiri.

Peningkatan kadar LDL akan memicu terjadinya aterosklerosis lebih dini. Tapi fakta berdasarkan hipotesis modifikasi oksidatif, mengatakan bahwa LDL dalam bentuk aslinya sebenarnya tidak bersifat aterogenik. Kenapa LDL menjadi berbahaya? Alasan paling masuk akal dan bisa dijelaskan secara biologis adalah perubahan bentuk LDL karena proses oksidasi.



LDL bisa teroksidasi dan termodifikasi karena perubahan sel-sel utama pada dinding arteri. Di tahap sangat dini, oksidasi ringan LDL akan menghasilkan bentuk yang disebut minimally modified LDL (MM-LDL) pada sub-endotelial. MM-LDL ini sangat berbeda dari segi komposisi dibandingkan LDL yang sudah teroksidasi dengan kuat. Kolesterol masih menjadi sterol predominan, apoB dari MM-LDL masih berikatan dengan reseptor LDL (LDL-R), dan inkubasi makrofag dengan MM-LDL tidak menghasilkan bentuk sel bergelembung (foam-cell). Meski demikian, proporsi rantai lemak tak jenuh dari ester kolesteril dan fosfolipid di MM-LDL secara signifikan telah teroksidasi menjadi hidroperoksida, isoprostan, dan aldehid rantai pendek yang memiliki efek biologi cukup poten.



Oksidasi LDL yang ekstensif (Ox-LDL) tidak dikenali oleh reseptor LDL tapi sangat disukai oleh reseptor di makrofag dan memicu akumulasi ester kolesterol yang cukup besar dan terbentuk sel bergelembung (foam-cell). Singkat cerita, oksidasi LDL memiliki beberapa efek biologi yang merugikan di antaranya pro-inflamasi, menyebabkan penghambatan sintesa oksida nitrit di endotel (eNOS), memicu vasokonstriksi dan adesi, menstimulasi sitokin seperti interleukin-1 (IL-1), dan peningkatan agregasi platelet.



Oksidasi LDL akan melahirkan produk seperti sitoktoksik dan bisa memicu apoptosis. Oksidasi LDL juga bisa membalikkan efek koagulasi dengan menstimulasi jaringan faktor dan sintesis plasminogen activator inhibitor-1. Properti aterogenik lain dari oksidasi LDL adalah imunogensiti dan kemampuannya memicu retensi makrofag pada dinding arteri dengan menghambat motilitas makrofag. Sebagai tambahan, LDL teroksidasi akan menstimulasi proliferasi SMC vascular. Sehingga, penebalan intima (lapisan pembuluh darah yang paling dalam) akan mengurangi lumen pembuluh darah dan ke depan akan berpotensi menyebabkan hipertensi dan aterosklerosis.





Aksi Metabolit Aktif Atorvastatin

Lesi aterosklerosis yang luas dicirikan dengan pembentukan kolesterol berbentuk kristal mikroskopik. Kristal ini memberikan kontribusi terhadap mekanisme inflamasi dan memicu kematian sel. Kristal-kristal ini terbentuk dari membran kolesterol, dan proses ini dipercepat oleh kondisi hiperlipidemia dan stress oksidatif.

Peran statin terhadap stres oksidatif yang terlibat dalam perubahan formasi kolesterol.Atorvastatin dalam bentuk metabolit aktif atau active o-hydroxy metabolite (ATM) banyak dipilih karena potensinya sebagai antioksidan dan sebagai penghambat HMG-CoA redcutase yang independen. 70% atorvastatin terdapat di serum dalam bentuk metabolit hidroksi yang merupakan penghambat HMG-CoA reductase aktif.

Terapi dengan atorvastatin menujukkan manfaat anti-inflamasi dan antioksidan, yang ditunjukkan dengan penurunan resiko dan progresivitas penyakit kardiovaskular.

Bentuk ATM ternyata memiliki aktivitas antioksidan yang lebih poten dibandingkan bentuk induknya. Hasil studi menunjukkan, hanya metabolit aktif ATM atorvastatin yang mampu menjaga formasi membran kolesterol dan menghambat stress oksidatif.

Dalam kondisi yang sama, statin lain (atorvastatin induk, pravastatin, dan rosuvastatin) tidak memiliki efek menghambat perubahan formasi kristal kolesterol. Kristal kolesterol juga tidak bisa dihambat oleh Trolox, tetapi secara efektif bisa dihambat oleh antioksidan sintetis, probucol. Penemuan ini mengindikasikan adanya efek ateroprotektif dari ATM pada membran lipid melalui mekanisme antioksidan yang poten.

Dalam mengintervensi pembentukan kristal kolesterol, ATM juga mampu mengurangi perubahan lebar membran akibat peroksidasi lipid. Hal ini mungkin merepresentasikan sifat ateroprotektif ATM terhadap formasi kristal kolesterol yang memberikan kontribusi pada proses kematian sel dan inflamasi. Karena begitu kristal tebentuk, maka krital ini tidak bisa dipecahkan dan tidak menunjukkan respon terhadap intervensi farmakologi. Oksidasi rantai fosfolipid akan memicu bentuk kolesterol dalam bentuk kristal, meskipun gelembung lipid mengandung kadar kolesterol normal bahkan rendah.



Kesimpulan:

Metabolit aktif dari Atrovastatin(active o-hydroxy metabolite/ATM)memiliki potensi yang baik sebagai antioksidan dan sebagai penghambat HMG-CoA reductase sehingga mampu menjaga formasi membran kolesteroldan menghambat stress oksidatif.