MAKALAH REGIMEN DOSIS

Respon terapetik dan tokisistas merupakan peristiwa yang ditimbulkan sebagai akibat proses farmakodinamik dan farmokinetik. Dimana farmakodinamik merupakan hubungan antara konsentrasi obat pada tempat aksi (reseptor) dan respon farmakologi yang meliputi proses biokimia dan efek fisiologi yang dipengaruhi oleh interaksi obat dengan reseptor. Sedangkan farmakokinetika mempelajari nasib obat yang meliputi absorbsi, distribusi, biotransformasi dan ekskresi didalam tubuh secara kuantitatif. Dari respon terapetik dan toksisitas akan didapatkan regimen dosis dipengaruhi oleh beberapa hal, yaitu :
Aktivitas toksisitas

- Farmakokinetik

- Faktor klinis

- Faktor yang lain



Aktivitas toksisitas

Aktivitas toksisitas berkaitan dengan beberapa hal seperti yang dijelaskan di bawah :

· Range terapetik

Dalam praktek pemberian obat pada umumnya didasarkan atas dosis rata-rata, yaitu dosis yang diperkirakan memberikan efek terapeutik dengan efek samping minimal. Pada pemberian obat kepada pasien, seorang dokter harus mengatur dosis obat agar kadar obat dalam plasma tetap berada dalam jendela terapi, oleh karena itu perlu dilakukan monitoring terapi obat (pemeriksaan secara berkala kadar obat dalam darah) guna membantu klinisi dalam menetapkan dosis obat yang dapat menyembuhkan atau mengobati penyakit penderita. Manfaat dari monitoring terapi obat antara lain untuk memilih obat yang tepat, untuk merancang regimen dosis, mengevaluasi respon pasien, untuk menentukan perhitungan konsentrasi serum obat, menentukan kadar obat.

· Efek samping

Setiap obat mempunyai kemungkinan untuk menyebabkan efek samping. Efek samping tidak mungkin dihindari/dihilangkan sama sekali, tetapi dapat ditekan atau dicegah seminimal mungkin dengan menghindari faktor-faktor risiko yang sebagian besar sudah diketahui. Masalah efek samping obat dalam klinik tidak dapat dikesampingkan begitu saja oleh karena kemungkinan dampak negatif yang terjadi, misalnya:

1. Kegagalan pengobatan,

2. Timbulnya keluhan penderitaan atau penyakit baru karena obat (drug-induced disease atau iatrogenic disease), yang semula tidak diderita oleh pasien,

3. Pembiayaan yang harus ditanggung sehubungan dengan kegagalan terapi, memberatnya penyakit atau timbulnya penyakit yang baru tadi (dampak ekonomik).

4. Efek psikologik terhadap penderita yang akan mempengaruhi keberhasilan terapi lebih lanjut misalnya menurunnya kepatuhan berobat.

· Hubungan konsentrasi dan efek

Tinggi rendahnya kadar obat dalam cairan darah merupakan hasil dari besarnya dosis yang diberikan, dan pengaruh-pengaruh proses-proses alami dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme sampai ekskresi obat. Perlu ada penelitian klinis yang terkontrol guna memperlihatkan adanya hubungan antara kadar plasma dengan respon klinis. Disain dari penelitian seperti ini tergantung pada respon yang dituju, yaitu mungkin efek terapeutik atau efek toksik atau kedua-duanya.

Jika efek obat dapat dinilai secara kuantitatif, data kinetika obat dalam tubuh sangat penting artinya untuk menentukan hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan intensitas efek yang ditimbulkannya. Dengan demikian daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan



Farmakokinetik

Farmakokinetik adalah cabang farmakologi yang dikaitkan dengan penentuan nasib obat dalam tubuh, yang mencakup absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Efektivitas suatu senyawa obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan farmakokinetik suatu senyawa dari suatu bentuk sediaan yang ditentukan oleh ketersediaan hayatinya (bioavailabilitasnya). Absorpsi merupakan proses penyerapan obat dari tempat pemberian, menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses. Pada klinik pemberian obat yang terpenting harus mencapai bioavaibilitas yang menggambarkan kecepatan dan kelengkapan absorpsi sekaligus metabolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Hal ini penting, karena terdapat beberapa jenis obat tidak semua yang diabsorpsi dari tempat pemberian akan mencapai sirkulasi sistemik, namun akan dimetabolisme oleh enzim didinding usus pada pemberian oral atau dihati pada lintasan pertamanya melalui organ- organ tersebut. Setelah diabsorpsi obat akan didistribusi keseluruh tubuh melalui sirkulasi darah, karena selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dapat dibedakan menjadi 2 fase berdasarkan penyebaran didalam tubuh, yaitu :

a. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan, yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik, seperti jantung, hati, ginjal dan otak.

b. Distribusi fase kedua jauh lebih luas lagi, yaitu mencakup jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ pada fase pertama, misalnya pada otot, visera, kulit dan jaringan lemak.

Biotransformasi atau lebih dikenal dengan metabolisme obat, adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar atau lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak, sehigga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Eliminasi obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi (dalam bentuk asalnya). Obat (metabolit polar) lebih cepat diekskresi daripada obat larut lemak, kecuali yang melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang terpenting dan ekskresi disini resultante dari 3 proses, yaitu filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal, dan reabsorpsi pasif di tubuli proksimal dan distal.



Faktor Klinis

Faktor klinis terbagi menjadi dua, yaitu faktor klinis yang di pengaruhi oleh pasien, dan juga yang dipengaruhi oleh terapi. Faktor klinis yang dipengaruhi oleh pasien menyangkut beberapa hal, antara lain faktor Umur. Kebanyakan obat digunakan oleh banyak orang dari berbagai tingkatan umur, hal ini mempengaruhi regimen dosis.

Pada anak-anak. Secara umum jalur eliminasi obat (hepar dan ginjal) sangat minim pada bayi yang baru lahir, dan juga pada bayi yang premature. Hal ini disebabkan karena factor fisiologis dari bayi yang tidak biasa, dimana dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan dari terapi.

Jalur kliren obat sangat dipengaruhi oleh perubahan fisiologi (bayi, premature, dan saat pubertas). Pada perkembangan bayi di tahun pertama, kliren metabolit obat sangat minim. Pada saat pubertas kliren akan mengalami penurunan lebih cepat pada perempuan daripada pada laki-laki.

Perbedaan farmakodinamik ditemukan antara anak-anak dan orang dewasa hal ini dapat mempengaruhi outcome terapi yang tidak diinginkan, dan juga adverse effect. Namun tidak selamanya penggunaan obat pada anak-anak dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan. Contohnya, sekalipun pada penggunaan asam valproic pada anak-anak dapat menimbulkan hepatotoksik lebih tinggi dibanding pada orang dewasa, namun pada penggunaan isoniasid dan asetaminofen, efek hepatotoksisitasnya lebih rendah.

Pada orang tua. Perubahan farmakokinetik di dalam tubuh merupakan hasil dari perubahan komposisi tubuh dan fungsi dari organ eliminasi. Pengurangan masa tubuh, albumin serum,total air di dalam tubuh, dan peningkatan jumlah lemak di dalam tubuh mempengaruhi perubahan distribusi obat (hubungannya dengan solubilitas di dalam lemak serta ikatannya dengan protein). Pada orang tua kliren mengalami penurunan, hal ini dikarenakan fungsi ginjal yang menurun sekitar 50%. Aliran darah pada hepar dan fungsi dari enzim pemetabolisme obat juga menurun pada orang tua. Eliminasi dari obat meningkat sebagai akibat dari volume distribusi yang meningkat (lipid-soluble drugs) dan atau berkurangnya fungsi ginjal atau kliren metabolit.

Perubahan farmakodinamik juga merupakan faktor penting dalam pengobatan pada orang tua. Perubahan fisiologis dan berkurangnya homeostasis dapat menyebabkan peningkatan sensitifitas terhadap efek obat yang tidak diinginkan. Sebagai contoh, terjadinya hipotensi dari pengobatan psikotropik, dan hemorrhage dari pengobatan antikoagulan.

Keberadaan status penyakit yang lain. Hal ini juga mempengaruhi regimen dosis. Sebagai contoh pengobatan pada orang yang memiliki gangguan pada ginjal berbeda dengan pengobatan pada orang normal, hal ini dikarenakan gangguan ginjal menyebabkan penurunan fungsi ginjal, sehingga dapat menurunkan kliren metabolit obat dalam tubuh. Oleh karena itu perlu adanya penyesuaian dosis, sehingga tidak terjadi efek toksis, karena peningkatan kadar obat dalam darah. Selain itu pada orang yang memiliki kelainan pada hepar, juga perlu adanya penyesuaian dosis obat, hal ini dikarenakan fungsi utama hepar sebagai organ pemetabolisme mengalami penurunan, sehingga apabila tidak disesuaikan dosisnya, dapat menimbulkan toksisitas atau ketidak tercapaian efek terapi.

Faktor terapi. Faktor ini berhubungan dengan terapi dan berbagai macam obat, dimana pemberian tersebut dapat menimbulkan interaksi antar obat. Interaksi antar obat merupakan aktivitas dari obat yang dapat mengubah intensitas efek farmakologi obat lainnya yang diberikan secara bersamaan. Pengaruh yang ditimbulkan dapat meningkatkan maupun mengurangi efek dari obat tersebut.



Faktor lain

· Rute Pemberian

Injeksi intravena tidak memerlukan absorpsi obat namun apabila rute pemberian secara per oral, obat harus mengalami absorbsi, distribusi, biotransformasi yang menyebabkan obat tersebut diperlukan penyesuaian dosis agar efek terapetik yang diinginkan tercapai.



· Bentuk Sediaan

Formulasi sediaan obat juga berhubungan dengan rute pemberian obat, apabila bentuk tablet yang digunakan per oral diperlukan perkiraan dosis yang tepat karena panjangnya rute perjalanan obat yang dilalui secara per oral dan terjadinya first pass pada hepar.

· Tolerance-dependence

Toleransi dapat terjadi sebagai hasil dari penginduksian sintesis pada enzim mikrosomal hepar yang terlibat dalam biotransformasi obat. Faktor yang terpenting pada pengembangan toleransi terhadap opioid, barbiturate, etanol, dan nitrat organic yang merupakan jenis dari adaptasi selular yang dikenal dengan istilah toleransi farmakodinamik; banyak mekaisme yang mempengaruhi, termasuk perubahan jumlah, afinitas, atau fungsi dari reseptor obat maka diperlukan penyesuaian dosis agar dosis terapi yang digunakan masih berada dalam jendela terapetik.

· Pharmacogenetics-idiosyncracy

Idiosinkrasi didefinisikan sebagai factor genetic yang menimbulkan reaksi abnormal suatu senyawa kimia, contohnya, banyak pria kulit hitam (sekitar 10%) mengalami anemia hemolitik yang serius ketika mereka mengkonsumsi primakuin sebagai terapi antimalaria.

· Interaksi Obat

Interaksi obat dapat mengubah respon terapi pasien sehingga diperlukan perhatian khusus ketika terjadi perubahan dalam penyesuaian dosis, dan obat yang tidak dibutuhkan tidak diteruskan penggunaannya. Interaksi obat seringkali digunakan secara efektif dengan adanya penyesuaian dosis atau modifikasi terapetik lainnya.

· Harga

Harga merupakan hal yang crusial apalagi bagi sebagian pasien yang berasal dari golongan menengah kebawah. Sehingga, seorang dokter dapat melakukan penyesuaian dosis yang memungkinkan keterjangkauan harga terhadap pasien tersebut.



Goodman, Alfred 2001, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 56-57, 52-54, 69-70, Tenth Edition, Mc Graw-Hill, North America

Shargel, Leon, Andrew Yu, 1999, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 476-477, Fourth Edition, Appleton and Lange, United States of America

http://www.farklin.com/images/multirow3fdd269e975ed.pdf

http://www.kalbefarma.com/files/cdk/files/cdk_037_farmakokinetika_klinik.pdf

More about → MAKALAH REGIMEN DOSIS

MAKALAH TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK

KONSENTRASI PLASMA

BERKORELASI RENDAH TERHADAP RESPONKonsentrasi plasma sering kali berkorelasi rendah dengan respon yang timbul, hal ini dikarenakan pengaruh dari metabolit aktif yang berada dalam sistem sirkulasi. Metabolit aktif ini merupakan hasil dari metabolisme suatu obat yang dapat berikatan dengan reseptor sasaran dan menimbulkan respon.

Oleh karena itu penting bagi kita untuk mengetahui seberapa besar kadar metabolit aktif dari suatu obat bukan hanya kadar total obat tersebut di dalam sistem sirkulasi, khususnya pada prodrugs di mana efek yang ditimbulkan berasal dari metabolit aktifnya sehingga parents drug yang terikat pada protein plasma tidak akan berpengaruh terhadap respon yang ditimbulkan. Hal ini berarti ketika prodrugs yang masuk ke dalam tubuh secara enteral akan mengalami absorbsi, kemudian sebagian besar akan dimetabolisme di hepar, maka metabolit aktif itulah yang dapat menimbulkan respon, sedangkan parents drug yang terikat pada protein plasma tidak menimbulkan respon terapetik.

Banyaknya metabolit aktif yang dihasilkan ditentukan oleh berbagai faktor, di antaranya kemampuan dari organ pemetabolisme dan interaksi obat dalam proses metabolisme.



· Organ pemetabolisme

Hati merupakan organ yang berperan penting dalam proses metabolisme suatu obat karena di dalam hati disintesis suatu enzim yang dikenal dengan enzim sitokrom P-450. Reaksi metabolisme dibagi menjadi 2 fase yakni fase I yang meliputi reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, di mana fase ini berfungsi untuk mengubah molekul lipofilik menjadi molekul yang lebih polar, dengan cara menambahkan gugus –OH atau –NH2. Hasil dari fase I ini dapat berupa penurunan atau peningkatan aktifitas farmakologi obat. Fase II terdiri dari fase konjugasi. Fase ini diperlukan jika obat yang melalui fase I belum cukup polar untuk diekskresikan.

Gangguan pada hati sangat mempengaruhi kadar metabolit aktif suatu obat yang dihasilkan terutama bila obat tersebut merupakan pro drug dimana bukan obat induk yang memberikan efek namun metabolitnya yang memberikan efek. Gangguan pada hati bisa berupa penyakit maupun hepatotoksik yang bersifat racun terhadap sel hati sehingga dapat menurunkan kemampuan sel hati dalam mensintesis enzim. Contoh obat : Zolmitriptan merupakan agonis selektif reseptor 5-hydroxytryptamine 1B/1D (5-HT 1B/1D ). Ini merupakan triptan generasi kedua, untuk serangan akut migraine dan cluster headaches. Zolmitriptan diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral dan kadar puncak plasma terjadi dalam 2 jam. Bioavailabilitas absolut sekitar 40%. Waktu paruh zolmitriptan dan metabolit N-desmethyl adalah 3 jam. Karena potensi metabolit 5HT1B/1D sekitar 2-6 kali obat induk, maka metabolit berkontribusi besar dalam efek keseluruhan setelah pemberian zolmitriptan. Tmax metabolit sekitar 2-3 jam. Tidak terjadi akumulasi pada pemberian dosis multiple.



· Interaksi obat dalam proses metabolisme

Interaksi obat dalam proses metabolisme dapat terjadi dengan dua kemungkinan yaitu :

§ Induksi enzim

Banyak obat mampu menaikkan kapasitas metabolismenya sendiri dengan induksi enzim (menaikkan kecepatan sintesis enzim). Kenaikan aktivitas enzim metabolisme menyebabkan lebih cepatnya metabolisme dan umumnya merupakan proses deaktivasi obat sehingga mengurangi kadarnya di dalam plasma dan memperpendek waktu paruh obat, akibatnya intensitas dan durasi efek farmakologinya berkurang.

Sebagai contoh interaksi obat karena induksi enzim adalah pemberian fenobarbital bersama-sama dengan antikoagulan warfarin akan mengurangi efek antikoagulansianya. Dari berbagai reaksi metabolisme obat, reaksi oksidasi fase I yang dikatalisir oleh enzim sitokrom P-450 dalam mikrosom hepar yang paling banyak dan paling mudah dipicu.



§ Inhibisi enzim

Metabolisme suatu obat juga dapat dihambat oleh obat lain. Obat-obat yang punya kemampuan untuk menghambat enzim yang memetabolisir obat lain dikenal sebagai penghambat enzim (enzyme inhibitor). Akibat dari penghambatan metabolisme obat ini adalah meningkatnya kadar obat dalam darah. Sebagai contoh interaksi obat karena menghambat aktifitas enzim metabolisme adalah pemberian alopurinol bersama-sama dengan antikoagulan warfarin akan menyebabkan perdarahan.



Untuk obat-obat dengan lingkup terapi yang sempit, interaksi metabolisme dapat membawa dampak yang merugikan.

¶ Pemacuan enzim (induksi enzim) akan berakibat kegagalan terapi, karena kadar optimal tidak tercapai.

¶ Penghambatan enzim (inhibisi enzim) akan berakibat meningkatnya kadar obat melampaui ambang toksik.

More about → MAKALAH TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK

MAKALAH TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK TIME DELAYED

Banyak produksi obat konvensional, seperti tablet dan kapsul, diformulasikan untuk melepaskan zat aktifnya dengan segera untuk mencapai absorbsi yang cepat dan komplit. Zaman sekarang, banyak modifikasi produk obat yang dikembangkan untuk melepaskan zat aktif dengan kecepatan yang dikontrol. Variasi pelepasan obat yang dikontrol didesain untuk rute administrasi yang berbeda tergantung sifat fisikokimia, farmakologik, dan farmakokinetik dari obat yang terdapat pada keterangan di bawah ini. Karena variasi karakteristik pelepasan, maka ada banyak istilah untuk menggambarkan tipe produk controlled release ( controlled release ).
Bentuk Obat Oral
Modifikasi Bentuk Pelepasan Obat
· Pelepasan yang diperluas (cth: controlled release, sustained release, prolonged release)
· Pelepasan yang ditunda (cth: salut enteric)
Obat Intra-Muscular
· Injeksi depot
· Injeksi tak larut air (cth: minyak)
Obat Sub Kutan
· Implant
Sistem Penghantaran Transdermal
· Krim
Sistem Penghantaran Obat Yang Diatur

MODIFIKASI PRODUK PELEPASAN OBAT
Istilah controlled release drug product digunakan untuk menggambarkan variasi tipe dari bentuk sediaan oral yang kecepatan pelepasannya diperbesar termasuk lepas lambat.
USP/ NF mengakui beberapa tipe modifikasi bentuk pelepasan obat :
1. Bentuk sediaan extended-release
2. Bentuk sediaan targeted-release
3. Bentuk sediaan delayed-release
Dosis obat yang melepaskan bagian obat pada waktu yang lebih tepat setelah administrasi. Salut enterik adalah contoh yang paling umum.

Tablet salut enterik adalah contoh bentuk modifikasi pelepasan obat, yang didesain lepas di usus. Sebagai contoh aspirin mengiritasi mukosa lambung. Salut enterik mencegah lepas dan rusaknya obat dalam pH rendah di lambung. Tablet akan lepas di pH yang lebih tinggi di usus.

KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN PRODUK LEPAS LAMBAT
Dengan mengesampingkan kompleksitas dalam mendesain produk obat lepas lambat yang ideal, bentuk sediaan ini menawarkan banyak keuntungan :
Memberikan kadar obat dalam darah yang konstan / berkelanjutan, sehingga menghasilkan respon klinis yang lebih panjang dan konsistensi pada pasien.
Kadar obat dalam darah tidak mengalami fluktuasi antara suatu nilai maksimum dan minimum seperti yang terjadi pada pemberian dosis berganda.
Kenyamanan penggunaan obat bagi pasien yang pastinya akan meningkatkan kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat.
Karena interval dosis yang lebih panjang maka pasien tidak akan mengalami gangguan waktu tidur.
Keuntungan ekonomis, karena dosis tunggal obat lepas lambat akan lebih murah dibandingkan obat dengan dosis yang sebanding yang pemberiannya dengan dosis berganda.

Ada pula beberapa kerugian penggunaan obat lepas lambat, diantaranya :
Bila pasien mengalami efek samping obat yang merugikan atau tiba-tiba mengalami efek toksik, maka pembersihan atau pembuangan obat dari sistem sirkulasi akan lebih sulit bila dibandingkan produk biasa.
Dengan jalur pemberian oral, dapat terjadi variabilitas dalam proses absorbsi obat yang disebabkan oleh interaksi obat dengan bahan-bahan yang ada dalam saluran cerna dan karena perubahan motilitas saluran cerna.
Dosis dalam obat-obat lepas lambat biasanya sangat besar (>500 mg) menyebabkan kesulitan dalam metode pembuatan bentuk sediaan. Dosis yang besar akan membutuhkan bentuk sediaan dengan ukuran yang cukup besar yang sulit untuk ditelan.
Kesalahan dalam bentuk sediaan lepas lambat akan menimbulkan Dose Dumping yaitu pelepasan fraksi obat yang lebih dari biasanya atau kecepatan pelepasan obat yang jauh lebih besar dibanding jumlah yang biasa terjadi pada interval dosis dengan bentuk sediaan biasa, berpotensial menimbulkan kadar plasma yang merugikan.
Bila formulasi dalam penyalutan tidak bagus dapat menimbulkan 2 hal :
- Lapisan salut tidak bisa melindungi proses pelepasan obat sehingga menyebabkan obat terdegradasi pada lambung atau menyebabkan iritasi pada lapisan mukosa lambung.
- Lapisan salut, terlarut tidak sebagaimana mestinya sehingga tablet dapat rusak dan pelepasan serta absorbsi obat dapat terganggu.

Simulasi Farmakokinetik dari Produk Sustained - Release
Profil konsentrasi obat pada plasma dari beberapa produk sustained release secara oral yaitu model satu kompartemen dengan asumsi absorpsi dan eliminasi orde 1. Dibandingkan produk immediated-release, produk sustained release secara khas akan menunjukkan absorpsi yang kecil dengan kecepatan konstan. Waktu untuk puncak konsentrasi (tmax) biasanya panjang dan puncak konsentrasi obat (Cmax) mengalami penurunan. Jika obat diformulasikan dengan semestinya, area di bawah kurva konsentrasi obat pada plasma akan sama.
Demikian pula, jika Cmax yang sangat tinggi, ini menandakan dumping dosis yang seharusnya tidak cukup formulasi. Analisis farmakokinetik dari data single dose dan multiple dose pada plasma telah digunakan untuk mengevaluasi beberapa produk sustained-release oleh agen pengatur. Analisis ini praktis dilakukan karena beberapa produk sustained-release cocok dengan model peristiwa ini walaupun obat tidak dilepaskan dalam atau berdasarkan orde 1(satu).
Kadar obat pada plasma orde 1 dengan pengontrolan pelepasan produk obat yang disimulasi dengan persamaan
Ds
Cp = (1 – e-kt)
VD k
di mana Ds = kecepatan pelepasan obat, mg/min; C­p = konsentrasi obat pada plasma; k = tetapan eliminasi secara keseluruhan; dan VD = volume distribusi. Dengan tidak adanya loading dose, kadar obat dalam tubuh akan meningkat secara lambat pada masa yang stabil dengan fluktuasi yang minimum.
Ketika produk sustained-release dengan loading dose dan orde 0 yang mempertahankan pemberian dosis, hasil konsentrasi obat pada plasma dapat digambarkan
Dika Ds
Cp = (e-kt - e-kat) + (1 – e-kt)
VD (ka-k) kVD
di mana Di = loading dose dan Ds = dosis yang ada (orde 0). Hal ini jelas bahwa pernyataan ini merupakan persamaan jumlah absorpsi secara oral (bagian 1) dan persamaan infus i.v (bagian 2).
Pada produk sustained-release, obat diberikan lebih dari 1 dosis sekali pakai dan hal ini tidak terjadi dalam pemberian bentuk sediaan biasa.

TIPE PRODUK-PRODUK CONTROLLED RELEASE
Seluruh produk yang pelepasannya diperpanjang dianggap sama sebagai produk yang pelepasannya dikontrol tanpa dibedakan ketelitian mekanisme pelepasannya.
Sebagian besar preparasi pelepasan obat yang dikontrol merupakan hasil kombinasi dari proses disolusi, permeasi, dan difusi. Faktor yang terpenting adalah permeasi air, tanpa faktor tersebut mekanisme pelepasan produk tidak akan dapat terlaksana. Pengontrolan kecepatan masuknya air ke dalam produk akan menentukan kecepatan keterlarutan obat. Ketika obat trerlarut, maka kecepatan difusi obat lebih lanjut akan dikontrol menjadi kecepatan sesuai yang dikehendaki.

Preparasi Sustained-release Tipe Pellet
Preparasi sediaan sustained release tipe pellet disebut juga preparasi tipe butiran. Butiran-butiran disiapkan dengan menyelimuti serbuk obat dengan non-pareil seeds. Non-pareil seeds dibuat dari starch, sukrosa, dan laktosa. Inti granul kasar dibulatkan di dalam panci berisi penyalut/pelapis, lalu dikelompokkan sesuai ukurannya.
Penggunaan berbagai variasi larutan penyalut dapat menghasilkan butiran dengan berbagai variasi proteksi penyalutan. Proses pencampuran butiran yang hati-hati akan meningkatkan profil pelepasan. Bentuk sediaan pellet dapat dipreparasi menjadi tablet atau kapsul. Ketika pellet dipreparasi menjadi tablet, butiran-butiran harus dikempa dengan ringan sehingga tidak akan pecah. Biasanya, bahan penghancur pada tablet akan menyebabkan pelepasan yang cepat setelah pemberian. Formulasi obat menjadi bentuk pellet akan mereduksi iritasi lambung, karena obat dilepas lambat selama berada di lambung.
Ada beberapa contoh penggunaan bentuk sediaan pellet. Contohnya penilpropanolamin, obat pengurang berat badan kadang diformulasikan menjadi produk kapsul pellet sustained release untuk mengontrol nafsu makan selama 12 jam. Beberapa produk obat long acting juga mengambil konsep butiran.
Keuntungan utama bentuk sediaan pellet adalah pellet memiliki kesensitifan lebih rendah terhadap waktu pengosongan lambung. Karena ada beberapa pellet di dalam kapsul, beberapa pellet akan berangsur-angsur mencapai usus halus dan melepaskan obatnya. Waktu pengosongan lambung penting dalam formulasi produk salut enterik. Tablet salut enterik akan dilepas selama berjam-jam, sesuai jumlah makanan di lambung, pellet salut enterik relatif tidak begitu dipengaruhi oleh jumlah makanan di lambung.

Tablet Prolonged-action
Cara utama untuk memperlama aksi obat adalah dengan mengurangi solubilitas obat, sehingga obat larut lambat selama beberapa waktu. Solubilitas obat tergantung dari bentuk garam yang ditambahkan. Pada umumnya sifat asam basa dari obat lebih kurang larut dibandingkan dalam bentuk garamnya. Contohnya sodium fenobarbital lebih mudah larut dibandingkan fenobarbital.
Pada kasus yang sulit untuk mempersiapkan keterlarutan yang rendah dari bentuk obat, obat mungkin digranulasi dengan suatu eksipien, untuk memperoleh disolusi yang lambat. Kadang material lipofilik waxy/fatty digunakan dalam formulasi. Asam stearat, castorwax, carbowax, gliseril monostearat, white wax, dan spermaceti oil adalah bahan tambahan yang sangat berguna untuk memberikan barrier minyak agar penetrasi air dan disolusi tablet berjalan lambat. Beberapa lubrikan yang digunakan dalam penabletan juga digunakan sebagai agen lipofilik untuk memperlambat disolusi. Kerugian utama dari preparasi ini adalah kesulitan untuk memperoleh pelepasan obat yang reprodusibel dari satu pasien ke pasien yang lain.

More about → MAKALAH TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK TIME DELAYED

MAKALAH METABOLIT AKTIF FENASETIN

Senyawa yang bermakna dari turunan anilin adalah fenasetin dan metabolit utamanya yaitu parasetamol. Fenasetin dan parasetamol mempunyai ciri khusus karena kerja analgetika dan antipiretika yang baik. Walaupun demikian, kerja antiflogistikanya sangat rendah. Hal ini disebabkan oleh tidak adanya afinitas terhadap siklooksigenase jaringan ikat.

Pada efek analgetika, selain komponen perifer, komponen sentral ikut berperan juga. Setelah pemberian oral, fenasetin dan parasetamol diabsorbsi secara cepat dan sempurna di usus.
Jalan biotransformasi utama adalah dealkilasi fenasetin menjadi parasetamol, yang selanjutnya mengalami glukuronidasi atau sulfatasi.

Disamping itu terbentuk fenetidin akibat deasetilasi fenasetin. Setelah gugus aminonya dioksidasi, fenetidin membentuk hidroksilamina dan juga senyawa nitroso, yang menimbulkan pembentukan methemoglobin. Pada orang dewasa, hal ini tidak berarti karena methemoglobin segera diuraikan kembali menjadi hemoglobin oleh enzim pereduksi. Akan tetapi pada bayi dan anak-anak, sistem enzim ini belum dibentuk sempurna, sehingga akan berbahaya. Oleh karena itu, kanak-kanak di bawah umur 6 tahun seharusnya diberi parasetamol (sebagai pengganti fenasetin) yang tidak membentuk methemoglobin.

Toksisitas akut fenasetin ditandai dengan keadaan terangsang, delirium dan kejang-kejang. Sebaliknya toksisitas parasetamol terutama ditandai dengan kerja hepatotoksis. Dosis lebih dari 10 g menyebabkan nekrosis sel hati yang parah, kadang-kadang mematikan. Kerja yang merusak sel hati disebabkan oleh ikatan metabolit parasetamol yang reaktif dan terjadi akibat oksidasi mikrosomal pada protein sel hati. Dari metabolit ini, N-asetil-kuinonimina yang paling berarti. Pada dosis lazim, metabolit ini ditangkap oleh glutation dengan membentuk konjugat yang tidak toksik. Baru apabila cadangan glutation habis, terjadi reaksi sitotoksik.

Induktor enzim yang menstimulasi sintesis sitokrom P-450 menurunkan konsentrasi ambang toksik. Tetapi keracunan parasetamol telah berhasil diatasi dengan pemberian donor-SH yang menstimulasi pembentukan glutation. Di samping metionin, juga digunakan sisteamin dan N-asetil-sistein.

Efek samping yang paling berarti pada pemberian kronik fenasetin adalah anemia hemolitik, yang khusus terjadi pada defisiensi glukose-6-fosfat dehidrogenase. Selanjutnya, khusus pada pasien yang menggunakan sejumlah besar sediaan kombinasi yang mengandung fenasetin dalam waktu yang lama, harus diperhitungkan terjadinya kerusakan ginjal yang parah (nefritis interstisial, nekrosis papilla, insufisiensi ginjal ) serta nisbah terjadinya karsinoma pelvis renal yang tinggi. Berdasarkan ini, fenasetin telah diganti dengan parasetamol dalam berbagai sediaan. Walaupun demikian sampai sekarang tidak dijamin sempurna bahwa pemberian parasetamol dalam waktu lama lebih kurang toksik terhadap ginjal dibandingkan dengan fenasetin.

Fenasetin dahulu banyak digunakan. Tetapi bahayanya kalau digunakan dalam jangka waktu lama dengan dosis yang besar dapat mengakibatkan methaemoglobinaemia (menghasilkan oksidasi hemoglobin sehingga beracun). Karena kerja dari fenasetin yang cukup membahayakan itu, maka sekarang sudah jarang digunakan dan diganti dengan parasetamol sesuai dengan keputusan menteri kesehatan baru-baru ini, maka obat-obat analgesik yang mengandung fenasetin termasuk obat keras dan hanya dapat dibeli dengan resep dokter.

Pustaka :

Mutschler, E., 1991, Dinamika Obat, Edisi Kelima, 199-201, Penerbit ITB, Bandung.

Widjajanti, N.,1988, Obat Obatan, 35, Penerbit Kanisius, Yogyakarta

More about → MAKALAH METABOLIT AKTIF FENASETIN

ACTIVE METABOLITE

Elisabeth Estelita 05-148 ; Aloyna Repba 05-154 ; Presti Arma 05-156 ;

Rillya Devitasari 05-161 ; Shinta Visitasia Mandiri 05-162

Obat yang masuk kedalam tubuh melalui berbagai macam cara pemberian umumnya mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai ditempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian, dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh.
Biotransformasi atau metabolisme obat adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif, atau lebih toksik. Ada obat yang merupakan calon obat (prodrug) justru diaktifkan oleh enzim biotransfosmasi ini. Metabolit aktif akan mengalami biotransformasi lebih lanjut dan atau diekskresi sehingga kerjanya berakhir.

Biotransformasi berlangsung dalam organisme, tak bergantung kepada apakah metabolit yang dibentuk berkhasiat atau tidak berkhasiat, merusak atau tidak merusak organisme. Demikian juga biotransformasi dapat menyebabkan penurun kerja dan inaktivasi sempurna (detoksifikasi) atau menyebabkan bioaktivasi-sesungguhnya jarang-dan bila metabolit aktif lebih toksik daripada senyawa asalnya dapat menyebabkan keracunan.

Aksi Metabolit Aktif Atorvastatin

Sebagai contoh, atorvastatin yang merupakan salah satu inhibitor sintesis kolesterol. Pada lesi aterosklerosis yang luas dicirikan dengan pembentukan kolesterol berbentuk kristal mikroskopik. Kristal ini memberikan kontribusi terhadap mekanisme inflamasi dan memicu kematian sel. Kristal-kristal ini terbentuk dari membran kolesterol, dan proses ini dipercepat oleh kondisi hiperlipidemia dan stress oksidatif. Peran oksidasi LDL yang cukup penting dalam pembentukan aterosklerosis menggugah penelitian lebih lanjut. Tujuannya adalah mencari solusi untuk mencegah terjadinya oksidasi LDL. Salah satunya penelitian dilakukan oleh Preston Mason dari Elucida Research.

Dalam penelitian Mason dengan menggunakan atorvastatin dalam bentuk metabolit aktif atau active o-hydroxy metabolite (ATM). Bentuk ATM dipilih karena potensinya sebagai antioksidan dan sebagai penghambat HMG-CoA reductase yang independen. Dalam Physicians’ Desk Referencem, 70% atorvastatin terdapat di serum dalam bentuk metabolit hidroksi yang merupakan penghambat HMG-CoA reductase aktif. Tidak seperti statin lain, ATM atorvastatin memiliki aktivitas enzimatik yang sama dengan bentuk induknya.

Dalam uji klinis secara acak sebelumnya, terapi dengan atorvastatin menunjukkan manfaat anti-inflamasi dan antioksidan, yang ditunjukkan dengan penurunan risiko dan progresivitas penyakit kardiovaskular. Dalam studi Mason, aktivitas ATM atorvastatin dibandingkan dengan beberapa jenis statin yaitu pravastatin, rosuvastatin, dan simvastatin dan juga antioksidan seperti probucol dan Trolox.

Salah satu tujuan studi ini dilakukan adalah membandingan efek ATM, berbagai jenis statin, dan antioksidan Trolox terhadap perubahan formasi kolesterol. Mason menguji efek pemecahan rantai antioksidan secara alami maupun sintetis terhadap bentuk lipid. Bentuk ATM ternyata memiliki aktivitas antioksidan yang lebih poten dibandingkan bentuk induknya. Dalam studi ini, penghambatan formasi kristal kolesterol yang progresif dicapai dengan terapi di membran menggunakan ATM dengan berbagai konsentrasi berbeda, dibandingkan dengan sampel yang tidak diterapi. Setelah diterapi ATM, formasi kolesterol diobservasi selama 24 jam hingga konsentrasi obat dikurangi menjadi 2mol%. Hasil studi menunjukkan, hanya metabolit aktif ATM atorvstatin yang mampu menjaga formasi membran kolesterol dan menghambat stress oksidatif.

Observasi penting dari studi ini adalah, ATM mampu menghambat perubahan struktur membran lipid, termasuk formasi kolesterol akibat stress oksidatif. Efek ATM muncul dari aktivitas antioksidan. Perubahan oksidatif di membran lipid akan menyebabkan agregasi membran kolesterol yang tidak teresterisasi menjadi bentuk kristal. Dan ini yang berbahaya.

More about → ACTIVE METABOLITE

MAKALAH TUGAS FARMAKONKINETIKA KLINIK

Norkokain Sebagai Metabolit Aktif Kokain

Kokain adalah senyawa sintetis yg memicu metabolisme sel menjadi sangat cepat. Kokain merupakan zat adiktif yang sangat berbahaya dan sering disalahgunakan. Kokain merupakan alkaloid yang didapatkan dari tanaman belukar Erythroxylon coca, yang berasal dari Amerika Selatan, dimana daun dari tanaman belukar ini biasanya dikunyah oleh penduduk setempat untuk mendapatkan efek stimulan. Kokain termasuk kelas SSP stimulant dan local anesthetic.
truktur kokain

Kokain digunakan karena secara karakteristik menyebabkan elasi, euforia, peningkatan harga diri dan perasan perbaikan pada tugas mental dan fisik. Kokain dalam dosis rendah dapat disertai dengan perbaikan kinerja pada beberapa tugas kognitif. Saat ini Kokain masih digunakan sebagai anestetik lokal, khususnya untuk pembedahan mata, hidung dan tenggorokan, karena efek vasokonstriksif-nya juga membantu. Kokain diklasifikasikan sebagai suatu narkotik, bersama dengan morfin dan heroin karena efek adiktif dan efek merugikannya telah dikenali.

Onset dari kokain tergantung pada dosis dan rute admisnistrasinya. Kokain dapat diabsorbsi melalui mukosa organ respirasi, gastrointestinal dan saliran uro genital, termasuk uretra dan juga vagina. Onset aksinya adalah 1 – 3 menit dan efeknya tercapai antara 20 – 30 menit.

Kokain merupakan senyawa untuk yang memproduksi berbagai efek farmakologi pada manusia. Senyawa ini dapat memblok kanal natrium dengan cepat, menstabilkan membran axonal dan memproduksi efek lokal anastetik. Kokain merupakan satu – satunya anastesi lokal yang mempengaruhi neurotransmiter dan menstimulasi vasokontrikstor. Hal ini merupakan salah satu penyebab ketoksikan kokain. Efek yang paling penting dari kokain adalah menstimulasi SSP.

Dosis kokain yang dapat menyebabkan efek psikostimulatori adalah 0,3 – 0,6 mg/kg. Kokain ini juga meningkatkan konsentrasi dari asam amino, aspartat dan glutamat.



Bagaimana Kokain dimetabolisme ?

Kokain dimetabolisme oleh hati melalui esterase dan plasmakolin esterase. Kokain dihidolisis secara cepat melalui esterase menjadi bentuk metabolit utramanya yaitu Ecegonine Methil Ester (EME) dimana merupakan metabolit terbanyak dari kokain ( 30 – 50 %). Hidrolisis nonenzimatik dari kokain akan menghasilkan bentuk metabolit lain yaitu benzoylecgonine, dimana jumlahnya 40 % dari produk utama. Selain itu juga ada metabolit lain yang jumlahnya sedikit yaitu Norcocaine dan Ecegonine.

Metabolisme Kokain

Aktivitas dari plasmakolinesterase ditentukan oleh berbagai macam variasi metabolit, dan dapat menyebabkan toksisitas. Serum manusia dengan penurunan produksi kolin esterase, menyebabkan penurunan produksi EME. Penurunan metabolit ini akan menyebabkan peningkatan metabolit lain yaitu benzoylecgonine dan norcocain. Waktu paruh kokain adalah 0,5 – 1,5 jam dan diekskresikan di dalam urin.

Norcocaine

Norcocain merupakan metabolit dari kokain yang jumlahnya sedikit dan satu- satunya metabolit kokain yang mempunyai aksi farmakologi aktif. Metabolisme oksidatif dari kokain adalah N-demithilasi menjadi norcocain. Selain itu dapat juga melalui N-hidroksilasi, yang akan menjadi lebih toksik. Metabolisme norcocain N-hidroksilasi diperantarai sitokorm p-450. Dengan adanya metabolisme oksidatif kokain menjadi norcocain dapat menyebabkan hepatotoksisitas. Hepatotoksisitas dari kokoain terjadi apabila kokain diberikan pada dosis 20 – 30 mg/kg. Sedangkan hepatoseluler nekrosis yang parah terjadi pada dosis 40 – 50 mg/kg. Norcocain menyebabkan perubahan morfologi sel setelah 30 menit penggunaannya.

More about → MAKALAH TUGAS FARMAKONKINETIKA KLINIK

Metabolit Aktif Tramadol

ARTIKEL
KONSENTRASI PLASMA “ACTIVE METABOLITES” TRAMADOL
(O-demethyl tramadol)KONSENTRASI PLASMA “ACTIVE METABOLITES” TRAMADOL
(O-demethyl tramadol)

ABSTRAK
Banyak obat-obat yang beredar di pasar Indonesia untuk mengurangi atau menghilangkan rasa nyeri tersebut yang lazim kita sebut dengan analgesik. Obat analgesik adalah obat yang mempunyai efek menghilangkan atau mengurangi nyeri tanpa disertai hilangnya kesadaran atau fungsi sensorik lainnya.


Obat analgesik bekerja dengan meningkatkan ambang nyeri, mempengaruhi emosi (sehingga mempengaruhi persepsi nyeri), menimbulkan sedasi atau sopor (sehingga nilai ambang nyeri naik) atau mengubah persepsi modalitas nyeri. Obat analgesik beragam macamnya diantaranya obat analgesik narkotik (opioid) dan obat analgesik non narkotik (non-opioid). Obat analgesik narkotik contohnya morphin sedangkan contoh obat analgesik non-narkotik adalah parasetamol, aspirin, dan masih banyak yang lain. Dalam penggunaan obat analgesik narkotik harus mempertimbangkan banyak hal, karena obat analgesik narkotik memiliki banyak efek samping yang tidak diinginkan, misalnya depresi pernafasan, dan adiksi (ketagihan). Akan tetapi obat analgesik golongan narkotik memiliki kemampuan analgesik yang cukup kuat untuk mengurangi atau menghilangkan nyeri derajat sedang keatas.
Dalam hal ini perkembangan dalam bidang farmasi terutama untuk mendapatkan obat analgesik yang ideal masih terus berlanjut, dikatakan ideal apabila mempunyai efek samping yang sedikit, dalam jumlah dosis yang sedikit mempunyai kemampuan analgesik yang cukup kuat, dan aman serta harganya murah. Salah satu analgesik yang banyak beredar dan dipergunakan untuk mengurangi atau menghilangkan nyeri derajat sedang keatas adalah tramadol. Tramadol merupakan obat analgesik yang bekerja secara sentral, bersifat agonis opioid (memiliki sifat seperti opium / morfin), dapat diberikan peroral ; parenteral ; intravena ; intramuskular, dalam beberapa penelitian menunjukkan efek samping yang ditimbulkan oleh karena pemberian tramadol secara bolus intravena diantaranya adalah mual, muntah, pusing, gatal, sesak nafas, mulut kering, dan berkeringat selain itu tramadol menunjukkan penggunaannya lebih aman bila dibandingkan dengan obat analgesik jenis morphin yang lain.

TRAMADOL
Dalam perkembangan untuk mendapatkan obat analgesik yang ideal, tramadol menjadi drug of choice sebagai analgesik. Tramadol adalah campuran rasemik dari dua isomer, salah satu obat analgesik opiat (mirip morfin), termasuk golongan aminocyclohexanol, yang bekerja secara sentral pada penghambat pengambilan kembali noradrenergik dan serotonin neurotransmission, dapat diberikan peroral, parenteral, intravena, intramuskular. Bereaksi menghambat nyeri pada reseptor mu opiat, analog dengan kodein.
Sifat-sifat Farmakodinamis
Tramadol mempunyai 2 mekanisme yang berbeda pada manajemen nyeri yang keduanya bekerja secara sinergis yaitu : agonis opioid yang lemah dan penghambat pengambilan kembali monoamin neurotransmitter. Tramadol mempunyai bioavailabilitas 70% sampai 90% pada pemberian peroral, serta dengan pemberian dua kali sehari dapat mengendalikan nyeri secara efektif.
Tramadol mempunyai efek merugikan yang paling lazim dalam penggunaan pada waktu yang singkat dan biasanya hanya pada awal penggunaannya saja yaitu pusing, mual, sedasi, mulut kering, berkeringat dengan insidensi berkisar antara 2,5 sampai 6.5%. Tidak dilaporkan adanya depresi pernafasan yang secara klinis relevan setelah dosis obat yang direkomendasikan. Depresi pernafasan telah ditunjukkan hanya pada beberapa pasien yang diberikan tramadol sebagai kombinasi dengan anestesi, sehingga membutuhkan naloxone pada sedikit pasien. Pada pemberian tramadol pada nyeri waktu proses kelahiran, tramadol intravena tidak menyebabkan depresi pernafasan pada neonatus.
Sifat-sifat Farmakokinetik
Setelah pemakaian secara oral seperti dalam bentuk kapsul atau tablet, tramadol akan muncul di dalam plasma selama 15 sampai 45 menit, mempunyai onset setelah 1 jam yang mencapai konsentrasi plasma pada mean selama 2 jam. Absolute oral bioavailability tramadol kira-kira sebesar 68% setelah satu dosis dan kemudian meningkat menjadi 90 hingga 100% pada banyak pemakaian (multiple administration). Tramadol sangat mirip (high tissue affinity) dengan volume distribusi 306 dan 203L setelah secara berturut-turut dipakai secara oral dan secara intravena.
Tramadol mengalami metabolisme hepatik, secara cepat dapat diserap pada traktus gastrointestinal, 20% mengalami first-pass metabolisme didalam hati dengan hampir 85% dosis oral yang dimetabolisir pada relawan muda yang sehat. Hanya 1 metabolit, O-demethyl tramadol, yang secara farmakologis aktif. Mean elimination half-life dari tramadol setelah pemakaian secara oral atau pemakaian secara intravena yakni 5 hingga 6 jam. Hampir 90% dari suatu dosis oral diekskresi melalui ginjal. Elimination half-life meningkat sekitar 2-kali lipat pada pasien yang mengalami gangguan fungsi hepatik atau renal. Pada co-administration (pemakaian bersama-sama) dengan carbamazepine untuk mempengaruhi ensim hepatik, elimination half-life dari tramadol merosot.
Pada wanita hamil dan menyusui tramadol dapat melintasi plasenta dan tidak merugikan janin bila digunakan jauh sebelum partus, hanya 0,1% yang masuk dalam air susu ibu, meskipun demikian tramadol tidak dianjurkan selama masa kehamilan dan laktasi. Walau memiliki sifat adiksi ringan, namun dalam praktek ternyata resikonya praktis nihil, sehingga tidak termasuk dalam daftar narkotika di kebanyakan negara termasuk Indonesia.
Efikasi Terapi
Sebuah studi melaporkan bahwa pada menejemen nyeri akibat melahirkan tramadol 100mg intramuskular sama efektifnya dengan 75mg pethidine intramuskular, 50mg tramadol tidak efektif untuk nyeri karena melahirkan, meskipun demikian keamanan penggunaan tramadol lebih aman dibanding dengan 75mg pethidine, lebih dari 2/3 pasien yang mendapatkan terapi tramadol tidak mendapatkan efek yang tidak diinginkan, sebaliknya lebih dari 1/3 pasien yang mendapatkan terapi pethidine mendapatkan efek yang tidak diinginkan. Tramadol dapat dikombinasikan dengan NSAIDs, karena mekanisme kerjanya tidak saling tumpang tindih, dosis yang dianjurkan untuk dewasa adalah 50-100 mg setiap 4-6 jam dan maksimal 400mg/hari, efek samping dapat dikurangi dengan pengurangan dosisnya serta dengan pemberian yang perlahan pada intravaskular atau intramuskular. Pada pasien dengan nyeri derajat sedang sampai berat pasca operasi tramadol yang diberikan intravena atau intramuskular mempunyai kemampuan sama dengan pethidine (meperidine), namun secara klinis dengan dosis yang sama tramadol lebih efektif sepuluh kali bila dibandingkan dengan pethidine, 1-5% sama dengan nalbuphine, intravena tramadol 50-150 mg pada pasien dengan nyeri pasca operasi mempunyai potensi analgesik sama dengan morphine 5-15 mg, tetapi apabila tramadol diberikan pada epidural, 1-13% sama kemampuannya dengan morfin, dalam beberapa studi tramadol telah menunjukkan efikasinya pada waktu yang singkat pada nyeri kronis yang beragam macamnya. Dosis harian tramadol 250 mg sampai 600 mg yang diberikan secara oral ternyata merupakan analgesik efektif pada langkah ke dua menurut panduan World Health Organization untuk pengobatan pasien yang mengalami nyeri kanker.
Dosis
Tramadol tersedia untuk pemakaian oral, parenteral dan rectal. Dosis tramadol hendaknya dititrasi menurut intensitas rasa nyeri dan respon masing-masing pasien, dengan 50 sampai 100 mg 4 kali biasanya untuk memberikan penghilangan rasa nyeri yang memadai. Total dosis harian sebanyak 400mg biasanya cukup. Suntikan intravena harus diberikan secara perlahan-lahan guna mengurangi potensi kejadian yang merugikan, teruatama rasa mual. Berdasarkan data faramakokinetik, perlu hati-hati pada pasien dengan disfungi ginjal atau hepatik karena potensi tertundanya eliminasi dan akumulasi obat yang ada. Pada sejumlah pasien ini, interval dosis harus diperpanjang. Tramadol dapat digunakan pada anak-anak dengan dosis sebesar 1 hingga 2 mg/kg.
Mekanisme Aksi
Salah satu descending inhibitory pathway muncul pada bidang abu-abu periaqueductal synapses pada raphe magnus dan kemudian menonjol sampai ke spinal cord. Neurotransmitter yang dilepas oleh pathway yaitu serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT). Major descending pathway muncul pada locus coeruleus pons. Neurotransmitter untuk pathway ini adalah noradrenaline (norepinephrine) dan agaknya hal ini menghambat respon nyeri pada spinal cord karena mekanisme nor-adrenergic. Bidang abu-abu periaqueductal, medullary raphe dan dorsal horn dari spinal cord semuanya mengandung suatu densitas yang tinggi peptide indogen opiat dan receptor opiat. Mekanisme yang digunakan oleh opioid analgesik menghambat persepsi nyeri yang terjadi, sebagian karena kegiatan descending serotonergic dan noradrenergic pathways. Tramadol memiliki reseptor opoid yang sedikit dengan nilai konstan (Ki) pada rentang mikromolar dari 2,1 sampai 57,5 pmol/L. Pada konsentrasi sampai 10 sampai 100 µmol/L, tramadol tidak mengikat reseptor 5-HT2. Satu-satunya metabolit tramadol, O-demethyl tramadol (M1), memiliki 4 sampai 200 kali lebih besar untuk reseptor µ-opioid dibandingkan tramadol: sejumlah penyimpangan ini mungkin dijelaskan oleh radioligand yang dipakai dalam penelitian binding. Meski demikian, metabolit ternyata tidak memberikan kontribusi pada efek analgesik dosis tunggal tramadol 100mg yang dipakai secara oral bagi 12 relawan. Pemakaian quinidine secara oral 50mg 2 jam sebelum tramadol yang menghasilkan dua pertiga inhibisi (hambatan) formasi M 1 namun tidak menimbulkan efek terhadap analgesi tramadol, yang diukur dengan ambang nyeri subyektif dan obyektif. Efek analgesik tramadol pada tail-flick test yang dilakukan terhadap tikus besar atau tikus kecil telah seluruhnya diantagoniskan oleh opioid receptor antagonist naloxone, yang memperkuat aksi central site yang dimediasi oleh opioid receptor. Kendati demikian, berlawanan dengan morphin, pada sejumlah tes, seperti konstriksi mouse abdominal dan uji hot plate, atau vocalisation threshold (ambang vokalisasi) terhadap paw pressure test pada tikus normal dan tikus artritis, efek analgesik tramadol secara analgesik diantagoniskan oleh naloxone. Efek depresan tramadol terhadap aktivitas nociceptive yang terjadi pada ascending axons dari spinal cord tidak terhapus oleh aminophylline dan tidak seluruhnya diantagoniskan oleh naloxone.

ACTIVE METABOLITES TRAMADOL
Setelah pemakaian secara oral dosis tunggal tramadol sebanyak 100mg dalam kapsul atau tablet pada relawan muda yang sehat, konsentrasi plasma dapat dideteksi dalam waktu sekitar 15 sampai 45 menit, dan mean puncak konsentrasi plasma obat (Cmax) sebesar 280 sampai 308 ug/L tercapai pada 1,6 hingga 2 jam paska dosis. Mean bioavailabilitas tramadol oral setelah pemakaian dosis tunggal yaitu sebesar 68%, yang lebih tinggi dibandingkan morphine, pethidine dan pentazocine, yang semuanya ini cenderung memiliki bioavailabilias rendah dan variabel berubah-ubah.
Setelah beberapa pemakaian secara oral tramadol 100 mg 4 kali sehari selama 7 hari, Cmax 16% lebih tinggi dan di bawah kurva waktu konsentrasi plasma (AUC) 36% lebih tinggi setelah satu dosis tunggal sebanyak 100mg, yang menunjukkan bahwa bioavailabilitas oral meningkat sekitar 90 hingga 100% terhadap beberapa kali pemakaian (multiple aplication) secara oral yang kemungkinan karena hepatik metabolisme jenuh first-pass. Mean bioavailabilitas mutlak setelah pemakaian intramuskuler yaitu sebesar 100% dan setelah pemakaian rektal sebesar 78%. Tramadol terdistribusi dengan cepat setelah pemakaian intravena dengan distribusi waktu paruh (half-life) pada fase awal selama 6 menit setelah fase distribusi yang lebih lambat dengan waktu paruh selama 1,7 jam. Volumes distribusi (Vd) menyusul pemakaian secara oral dan intravena pada relawan muda yang sehat sebesar 306 dan 203L, secara berturut-turut, yang menunjukkan bahwa tramadol memiliki high tissue afinitas jaringan yang tinggi. Pengikatan protein plasma sebanyak 20%. Tramadol memasuki plasenta dengan konsentrasi serum pada umbilical vein (pusar) yang menjadi 80% pada maternal vein. Metabolisme dan Pengurangan (Eliminasi). Pada hakikatnya, tramadol dimetabolisasi oleh liver dan diekskesi melalui ginjal. Elimination halflife (t1/2el) tramadol pada relawan muda yang sehat menyusul dosis tunggal intravena atau oral selama 5,1 sampai 5,9 jam. Tramadol mengalami biotransformasi dalam liver karena dua main metabolic pathway untuk membentuk senyawa N- dan O-demethylated (reaksi fase I). Metabolit O-demethylated mengalami konjugasi lebih lanjut (reaksi fase II). Lima metabolit yang muncul dari reaksi fase I dan enam dari reaksi fase II telah diketahui; metabolit pokok yakni O-demethyl tramadol dan konjugat-nya, di-NO-demethyl tramadol dan konjugat-nya serta mono-N-demethyl tramadol. O-demethyl tramadol metabolite (M1) tampaknya memiliki aktivitas analegesik pada tikus besar dan tikus kecil sebagaimana yang diukur pada respon tail flick dengan 2 sampai 4 kali potensi tramadol dalam pengujian ini. Pada penelitian receptor binding, M I memiliki 4 kali (1) sampai 200 kali afinitas yang lebih besar bagi µ-opioid receptor dibandingkan senyawa induk (parent compound). Tidak ada 10 metabolit lainnya yang secara farmakologis aktif. Elimination half-life metabolite tidak berbeda dengan elimination half-life metabolite tramadol, yang menurunkan kemungkinan terakumulasiya metabolit setelah beberapa pemakaian. Elimination half-life dari metabolite aktif (M1) pada relawan muda yang sehat selama 6,7 jam. Pada penelitian yang sama, AUC untuk Ml adalah sekitar 4 kali dibandingkan yang AUC senyawa induk. Kendati demikian, metabolit M1 tidak memiliki kontribusi pada efek analgesik tramadol pada relawan sehat. Setelah pemakaian secara oral tramadol pada manusia, sekitar 90% tramadol dieksresi melalui ginjal dengan 10% yang muncul pada feses. Ekskresi tramadol yang tidak berubah pada relawan sehat yakni sebesar 16% setelah pemakaian intravena dan sebesar 13% setelah pemakaian secara oral, yang menunjukkan bahwa sekitar 85% dosis mengalami metabolisasi. Ekskresi ginjal secara kumulatif M1 pada relawan sehat yang muda sekitar 7,5%. Total clearance tramadol sebesar 28,0 dan 42, 6 L/jam menyusul pemakaian secara intravena dan oral, secara beturut-turut. Hanya 0,1% dosis tramadol didapati terekskresi pada ASI wanita, suatu jumlah yang tidak mungkin menghasilkan efek signifikan pada bayi.

DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2008, www.drugs.com/tramadol.html (diakses tanggal 24 maret 2008)
Anonim, 2008, medlinux.blogspot.com (diakses tanggal 24 Maret 2008)
Anonim,2008, www.mayoclinic.com/health/drug-information (diakses tanggal 24 Maret 2008)
Anonim, 2008, http://en.wikipedia.org/wiki/Tramadol (diakses tanggal 25 Maret 2008)

More about → Metabolit Aktif Tramadol

ANTIBIOTIK β-LAKTAM

ANTIBIOTIK β-LAKTAM



Menurut definisi Waskman, antibiotik ialah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama fungi, yang dapat menghambat atau dapat membasmi mikroba jenis lain. Definisi ini harus diperluas, karena zat yang bersifat antibiotik ini dapat pula dibentuk oleh beberapa hewan dan tanaman tinggi. Macam-macam antibiotik yaitu: antibiotik β-laktam, kloramfenikol, tetrasiklin, makrolida (kelompok eritromisin), linkomisin, aminoglikosida, polipeptida dan fosfomisin.

Antibiotik β-laktam adalah antibiotik yang paling awal ditemukan dan dikembangkan. Yang termasuk antibiotik β-laktam, antara lain: penisilin, sefalosporin, monobaktam, karbapenem, inhibitor enzim β-laktamase. Senyawa yang berbeda-beda ini sama-sama memiliki cincin β-laktam. Spektrum kerja antibiotik β-laktam yang mencakup mikroba Gram negatif dan Gram positif, bervariasi bergantung pada masing-masing senyawa. Ada antibiotik β-laktam yang berspektrum luas terhadap mikroba Gram positif dan Gram negatif, ada pula yang hanya bekerja terhadap Gram negatif atau Gram positif saja dan beberapa hanya baik digunakan untuk mikroba tertentu.



Karakteristik Dasar

Golongan β-laktam termasuk obat-obat bakterisidal (membunuh mikroorganisme). Golongan ini menghambat pembentukan dinding sel bakteri dengan mengganggu sintesis peptidoglikan. Enzim-enzim pada bakteri yang dipengaruhi oleh β-laktam disebut penicillin-binding proteins (PBPs). Terdapat bermacam-macam PBPs yang dibedakan menurut fungsi, kuantitas dan afinitas terhadap β-laktam.

Pada prinsipnya, sebagian besar efek β-laktam melawan perkembangan bakteri yang membangun dinding sel mereka secara intensif. Di sisi lain, β-laktam tidak begitu efektif melawan mikroba yang dinding selnya tidak memiliki peptidoglikan (Chlamydia, mycoplasmata, rickettsiae, mycobacteria).



Farmakodinamik

Golongan β-laktam termasuk dalam kelompok antibiotik time-dependent (bergantung pada waktu), dimana antibiotik ini membunuh lebih baik saat konsentrasi konstan berada di atas konsentrasi hambat minimum (KHM). Laju dan tingkat penghambatan relatif konstan saat konsentrasinya sekitar empat kali KHM dari mikroorganisme, sehingga tujuan terapi adalah untuk mempertahankan keadaan ini selama mungkin pada tempat infeksi saat interval dosis. Puncak konsentrasi pada obat-obat golongan β-laktam tidak terlalu penting. Pada infeksi sedang, konsentrasi yang cukup untuk mengobati infeksi yaitu bila melampaui 40–50 % KHM pada interval pemberian. Durasi optimum dimana konsentrasi antibiotik tetap berada di atas KHM belum diketahui.

Maka dari itu, penggunaan antibiotik β-laktam dengan dosis normal atau lebih tinggi tetapi belum bertahan dalam waktu yang cukup lama, tidak akan menghasilkan efek terapi yang diinginkan. Pada umumnya dosis obat berbanding lurus dengan konsentrasi obat dalam plasma, dan konsentrasi dalam plasma berbanding lurus juga dengan efek yang dihasilkan. Sedangkan untuk obat golongan β-laktam hal ini tidak berlaku, karena walaupun dosis obat berbanding lurus dengan konsentrasi obat dalam plasma, tetapi efek yang dihasilkan obat golongan β-laktam tidak berbanding lurus dengan konsentasi di dalam plasma. Hal ini dikarenakan obat-obat golongan β-laktam baru akan menghasilkan efek yang diinginkan ketika kita menggunakan obat tersebut dengan dosis normal (tertentu) dengan waktu (durasi) penggunaan yang cukup lama (tertentu).



Farmakokinetik

Sebagian besar golongan β-laktam tidak tahan terhadap asam dan terurai oleh asam lambung. Absorbsi β-laktam pada saluran pencernaan terbatas. Sebagian besar sediaan β-laktam adalah sediaan parenteral. Esterifikasi dari obat asli terkadang diperlukan untuk memfasilitasi absorbsi. β-laktam yang teresterifikasi sebaiknya diberikan bersama makanan.

Golongan β-laktam sebagian besar tersebar di ekstraselular. Penetrasi β-laktam pada membran biologis dan penetrasi intraselulernya terbatas, terkadang hal tersebut dapat diatasi dengan pemberian dosis yang lebih tinggi.

Sebagian besar golongan β-laktam dieksresikan lewat ginjal, kecuali oxacillin, cefoperazon, ceftriaxon.

Waktu paruh golongan β-laktam lebih singkat yaitu berkisar antara 2–2,5 jam. Ceftriaxon memiliki waktu paruh yang lebih panjang yaitu sekitar 8 jam dalam sekali pemberian.



PUSTAKA

Anonim, 2008, Antibacterial, http://antibacterials,aic.cuhk.edu.hk.html diakses pada tanggal 26 Maret 2008

Mutschler, E., 1991, Dinamika Obat, Edisi Kelima, Penerbit ITB, Bandung

More about → ANTIBIOTIK β-LAKTAM

METABOLIT AKTIF DIAZEPAM

Konsentrasi obat dalam plasma dalam kadar tertentu dapat menyebabkan efek yang buruk pada respon terapinya. Sebab kadar yang terlalu tinggi yang melewati KTM, maka yang didapat bukanlah efek terapi yang diinginkan melainkan efek toksik yang didapat. Meningkatnya konsentrasi obat dalam plasma yang berkorelasi buruk dengan respon terapi antara lain disebabkan oleh :
1) adanya metabolit aktif yang sifatnya lebih toksik dibandingkan obat asalnya;

2) kiralitas yang menyangkut dengan struktur kimianya

3) toleransi dan resistensi yang didapat oleh masing-masing individu

4) terapi dengan single dose

5) durasi terhadap intensitas exposure

6) waktu tertundanya onset obat tersebut

Diazepam memiliki konsentrasi plasma korelasi buruk dengan respon terapi berhubungan dengan metabolit aktif yang dimiliki.

DIAZEPAM

Diazepam termasuk obat dengan kelas terapi antiansietas, antikonvulsan, dan sedatif. Indikasi dari diazepam adalah untuk status epileptikus, ansietas atau insomnia, konvulsi akibat keracunan, kejang demam, dan untuk spasme otot. Diazepam berikatan dengan reseptor-reseptor stereospesifik benzodiazepin di neuron postsinaptik GABA pada beberapa sisi di dalam Sistem Syaraf Pusat (SSP). Diazepam meningkatkan penghambatan efektifitas GABA dalam menghasilkan rangsangan dengan meningkatkan permeabilitas membran terhadap ion klorida. Perubahan ini mengakibatkan ion klorida berada dalam bentuk terhiperpolarisasi (bentuk kurang aktif / kurang memberikan rangsangan) dan stabil. Diazepam dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitifitas terhadap diazepam atau komponen lain dalam formulasi (misalnya hipersensitif terhadap benzodiazepin yang masih ada dalam formulasi), glaukoma, anak-anak di bawah 6 bulan (per oral), atau di bawah 30 hari (parenteral), ibu hamil, insufisiensi pulmonar akut depresi pernapasan, kondisi fobia dan obsesi. Efek samping dari penggunaan diazepam antara lain mengantuk, kelemahan otot, ataksia, gangguan mental, amnesia, ketergantungan, depresi pernapasan, bingung, kadang nyeri kepala, vertigo, hipotensi.

JALUR METABOLISME DIAZEPAM

Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian peroral dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90 pada dewasa dan menit ke-30 pada anak-anak. Bioavailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah 100%. Range t1/2­ diazepam antara 20-100 jam dengan rata-rata t1/2­-nya adalah 30 jam. Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah CYP2C19 dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan salah satu metabolit yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam, dimana t1/2-nya lebih panjang yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari diazepam sendiri. N-Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4 diubah menjadi oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh melalui proses glukuronidasi. Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga adalah Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh. Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipid-soluble, volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar (98-99%). Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa mungkin dihindari. Di dalam tubuh embrio bahan metabolit tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH di dalam sel, dapat bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula transfer neurotransmiter untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan pertumbuhan embrio yang lambat. Dengan pH yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya pertumbuhan janin juga terganggu. Pada trimester pertama masa kehamilan merupakan periode kritis maka bahan teratogen yang bersifat toksik akan mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat mengakibatkan kematian janin.Efek samping ringan Diazepam dapat terjadi pada konsentrasi plasma mencapai 50-100μg/L, tetapi ini juga tergantung pada sensitivitas setiap individual. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan secara long-term dengan konsentrasi 300-400μg/L. Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang panjang (tidak boleh lebih dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita. Hal ini mungkin dapat disebabkan karena t­1/2 diazepam yang cukup panjang, ditambah lagi t1/2 N-Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu, 2 kali t1/2 Diazepam. Hal ini berarti setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, masih dapat dihasilkan efek bahkan sebesar 2 kalinya yang diperoleh dari N-Desmetildiazepam sebagai metabolit aktif diazepam. Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma (97%), lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma (98%-99%). Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus ekstra berhati-hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan oleh metabolit aktif Diazepam, untuk itu mungkin perlu dilakukan kontrol terhadap konsentrasi diazepam dan metabolitnya dalam plasma.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia, 128-131, 153, Depkes RI, Jakarta

Dollery, C, Therapeutic Drugs, 2nd Edition, D80-D82. Churchil Livingstone, London

Lacy, C.F., et al, 2003, Drug Information Handbook, 403-405, Lexi-Comp Inc., Canada

More about → METABOLIT AKTIF DIAZEPAM

GAMBARAN UMUM PENGARUH METABOLIT PADA PROFIL FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

GAMBARAN UMUM PENGARUH METABOLIT PADA PROFIL FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

Selama lima decade ini aktivitas dari metabolit telah diketahui sebagai faktor penentu dari aktivitas farmakodinamik. Aktivitas metabolit tersebut dipengaruhi oleh :
1. Aktivitas sitokrom P-450 sebagai enzim pereduksi pada organ metabolisme.
2. Komplektivitas metabolit aktif pada efek farmakologis dari obat awal.
3. Lokasi yang spesifik dan fungsi metabolit tersebut.
4. Profil farmakokinetik dan farmakodinamik antara metabolit aktif dan obat awal

sangat berbeda. Sehingga hubungan antara konsentrasi obat dan intensitas dari efek farmakologi sulit dibedakan. Variasi dalam pengukuran efek farmakologis yang sangat besar dapat menyebabkan hubungan antar konsentrasi obat dan efek menjadi tidak terukur.
5. Profil farmakokinetik dari komponen obat terkait dengan biotransformasi metabolitnya dan dapat dikatakan dalam dua konsep potensi farmakodinamik obat, dimana efeknya dapat positif atau negative.
Dalam suatu kerasionalan terapetik perlu melihat suatu tujuan dari pemberian obat tersebut yang dimana dapat dilihat dari proses obat tersebut. Proses tersebut dapat digambarkan dari hubungan antara obat utuh dalam bentuk sediaan tertentu, metabolit, dan respon farmakologinya yang dimana semua hal tersebut dapat diketahui dengan suatu metode yang spesifik dan sensitive terhadap obat dan metabolitnya serta pendeteksian efek farmakodinamiknya.

METABOLISME OBAT
Hati adalah tempat terjadinya aktivitas metabolisme dan biotransformasi. Extrahepatic metabolisme, seperti di dalam paru-paru, ginjal, dan GI, merupakan disposisi dari suatu obat yang penting untuk diperhatikan. Terjadinya proses biotransformasi dibantu oleh enzim dan mengubah bentuk lipofilik obat menjadi bentuk larut air (hidrofilik). Hasil metabolit yang larut air (hidrofilik) cenderung akan diubah menjadi bentuk ion pada kondisi fisiologis dengan pH tertentu, untuk lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Biotransformasi terjadi dalam 2 fase yakni fase 1 dan fase 2. Fase 1 terjadi oksidasi, reduksi dan hidrolisis dimana metabolit diubah menjadi bentuk yang polar.
Reaksi biotransformasi terjadi pada fase 2, reaksi ini melibatkan reaksi konjugasi dari metabolit dan substrat endogen seperti asam glukoranat, sulfat dan gliserin. Metilasi dan asetilasi termasuk fase 2 reaksi konjugasi.

FARMAKOKINETIK METABOLIT
Metabolisme obat menjadi ketertarikan tersendiri dan pengukuran terhadap besarnya metabolit dapat menjadi suatu alat yang dapat menggambarkan karakteristik disposisi, farmakokinetik, toksikologi, dan farmakodinamik dari obat yang bersangkutan. Pada beberapa kasus misalnya pada angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) dimana obat utuhnya bersifat inert (prodrug). Dan harus dimetbolisme terlebih dahulu supaya menjadi aktif. Beberapa metabolit kemungkinan berbeda tidak bermakna dalam mekanisme aksi farmakologinya. Pada kasus diatas perbedaan tidak bermakna terdapat pada efek farmakologis dari N-acetylprocaninamide. Ada kemungkinan metabolit yang lain bertanggungjawab terhadap sifat toksik. Kemungkinan interaksi farmakokinetik terjadi ketika metabolisme obat utuh dihambat atau ditingkatkan ataupun dikarenakan transport dari plasma atau sisi aktif jaringan.
First-pass metabolism hepatic kemungkinan akan mempengaruhi secara signifikan terhadap farmakokinetik dan farmakodinamik dari obat utuh dan metabolit aktif. Obat yang ekskresi melalui hepar tinggi akan cenderung memperlihatkan konsentrasi plasma dari metabolit yang lebih tinggi serta kemungkinan mempunyai peak yang lebih cepat dari obat tersebut. Beberapa factor akan menentukan hasil farmakodinamik secara menyeluruh tergantung pada aktivitas dari obat utuh dan metabolit, pengikatan obat oleh protein dan aliran darah menuju hepar.

INTERAKSI FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK METABOLIT AKTIF
Perkembangan teknologi yang ada telah meningkatkan kemampuan analisis kimia untuk mengidentifikasi dan mengetahui jumlah metabolit pada system biologis. Pada kenyataannya pengukuran efek farmakologis metabolit aktif obat sangat sulit dilakukan. Penambahan sejumlah metabolit meningkatkan kompleksitas dalam pengukuran efek farmakodinamik.
Penemuan metode lain untuk mengevaluasi aktivitas farmakodinamik metabolit aktif memerlukan suatu kemampuan dalam pengukuran efek farmakologis secara berulangseperti pada pengukuran konsentrasi obat dalam plasma tiap rentang waktu. Tujuannya adalah untuk mengintegrasikan data farmakokinetik dan farmakodinamik sehingga menghasilakn suatu model matematis yang dapat dideskripsikan. Metode yang digunakan harus non-invasif, sensitive, reproducible, dan harus dapat mencakup target populasi pasien.
Masalah dalam penggunaan model logaritmik adalah ketergantungan pada parameter farmakokinetik dari obat utuh dan metabolit aktif. Kevalidan data diperoleh dari perkiraan aktivitas metabolit yang bergantung pada asumsi bahwa metabolit dan konsentrasi obat utuh dalam plasma mempunyai persamaan dengan konsetrasi dalam biofase. Dapat dipahami bahwa tanpa suatu persamaan biofase, konsentrasi plasma tidak akan mencerminkan keseluruhan konsentrasi pada sisi aktif reseptor dan membuat perbandingan perbandingan yang lemah. Terdapat beberapa factor yang berperan penting dalam hysteresis, rute pemberian dan first-pass metabolism mempunyai pengaruh yang besar pada pembentukan metabolit aktif dan efek farmakodinamik. Secara teoritis, “anticlockwise” akan terjadi suatu kecenderungan pada suatu peristiwa dimana rasio metabolit aktif dari obat utuh mengingkat dengan bertambahnya waktu. Contohnya fenomena ini terjadi pada trisiklik antidepresan amitriptilin dan imipramin dan metabolit aktifnya nortriptilin. Determinasi trisiklik antidepresan ini dilakukan dengan interaksi multiple reseptor.

Pharmacologic Effect

Concentration-Time
Untuk mempermudah pemahaman mengenai anti clockwise hysteresis maka dapat dikatakan bahwa anti clockwise hysteresis merupakan keadaan dimana konsentrasi tidak berkolerasi langsung dengan efek farmakologis. Ketika konsentrasi dalam darah mencapai konsentrasi maksimal belum tentu efek farmakologinya sudah mencapai efek maksimal. Hal ini kemungkinan disebabkan karena proses metabolisme utuh belum berjalan sempurna. Dalam keadaan ini jika metabolitnya aktif maka efek obat akan tetap maksimum walaupun konsentrasi obat dalam darah sudah menurun. Hal ini dapat digambarkan seperti grafik diatas.
Beberapa asumsi mengenai penyebab terjadinya anti clockwise hysteresis salah satunya yaitu efek yang diukur merupakan efek aditif dari obat utuh dan metabolit aktifnya, meskipun potensi efek sinergisnya sering tidak terlihat. Bisa dikatakan bahwa selalu terdapat kemungkinan bahwa metabolit aktif tidak bereaksi dengan sisi aktif yang sama dengan obat utuh. Meskipun keberadaan metabolit yang belum teridentifikasi ini sangat mungkin adanya.
Berdasarkan pendapat Valeriola dkk, prospek sinergisme produk metabolit aktif yang tidak teridentifikasi lebih besar dari pada respon efek farmakologi aditif obat awal dan metabolit aktifnya. Penelitian mengenai aktivitas sitotoksik daunorubicin dalam plasma dan metabolit aktifnya deunorubicinol mempunyai aktivitas yang lebih besar dari yang perkiraan pada terapi pasien yang menderita myeloblastic leukemia akut. Kenyataan hasil penelitian metabolit aktif tersebut dapat dipercaya, namun ini hanya pendapat yang sinergisme.
Walaupun metabolit aktif yang bersifat antagonis jarang terlihat, tapi kemungkinan untuk terjadi tetap ada. Kasus yang biasa terjadi pada metabolit yang berbeda profil farmakokinetiknya dari obat utuh lebih memilih berinteraksi dengan reseptor. Contohnya adalah interaksi antara pirimidone dengan metabolit aktif dari fenobarbital, dimana fenobarbital memiliki efek yang dapat meningkatkan metabolisme pirimidone.

More about → GAMBARAN UMUM PENGARUH METABOLIT PADA PROFIL FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

PENGARUH SEDIAAN LEPAS LAMBAT (Time Delays) TEOFILIN TERHADAP KADAR OBAT DALAM PLASMA

PENGARUH SEDIAAN LEPAS LAMBAT (Time Delays) TEOFILIN TERHADAP KADAR OBAT DALAM PLASMA
Suatu terapi yang optimal memerlukan penentuan obat secara tepat, yang dapat dilakukan dengan dukungan diagnosis yang akurat, pengetahuan tentang kondisi klinis pasien dan penguasaan farmakoterapi. Setelah obat ditentukan, kemudian pertanyaan yang timbul adalah: How Much, How Often, dan How Long obat tersebut dibutuhkan?. How Much perlu dijawab karena intensitas efek obat (terapetik maupun toksik) umumnya tergantung pada dosis. How Often perlu dipertanyakan karena respon terapetik akan menurun setelah minum obat sehingga pemberian obat mungkin perlu berulang, dan pertanyaan How Long perlu dijawab agar dapat dicapai keseimbangan antara keberhasilan (kesembuhan) dengan risiko pengobatan (toksisitas, efek samping maupun ekonomik).

PENDAHULUAN

Dahulu, pertanyaan-pertanyaan di atas dijawab dengan “trial and error“. Dengan cara ini, kemudian didapatkan suatu aturan pemakaian (dosage regimen) obat yang dianggap optimal. Akan tetapi, masih banyak pertanyaan yang tetap belum terjawab.Dalam perkembangan ilmu selanjutnya, dapat diketahui dari penelitian in vitro maupun in vivo, bahwa ternyata intensitas efek farmakologik suatu obat tergantung pada kadar obat tersebut dalam cairan tubuh yang berada di sekitar tempat aksi. Oleh karena itu, timbul pemikiran bahwa suatu efek farmakologik dapat dioptimalkan dengan mengatur kadar obat di tempat aksinya, pada periode waktu tertentu. Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar obat di tempat aksi pada periode waktu tertentu adalah adanya metabolit aktif, kiralitas struktur suatu obat, toleransi dan resistensi yang didapat, terapi dosis tunggal, durasi dan intensitas pemberian obat, serta waktu yang tertunda sedangkan salah satu faktor yang mempengaruhi kemanfaatan klinik suatu sediaan obat adalah mutu sediaan obat. Mutu sediaan obat tidak hanya cukup dinilai dari pemeriksaan ketepatan kandungan bahan aktif atau kestabilan sediaan, tetapi juga memerlukan pemeriksaan yang dapat menunjukkan bahwa sediaan tersebut dapat diabsorpsi dengan baik pada waktu diberikan kepada pasien. Pemeriksaan yang dianggap baku untuk kebutuhan ini adalah uji ketersediaan hayati. Uji ketersediaan hayati adalah studi yang menilai seberapa banyak dan seberapa cepat bahan aktif suatu obat diabsorpsi oleh tubuh. Dengan demikian, ketersediaan hayati suatu obat menunjukkan jumlah/fraksi (extent) dari dosis yang diberikan dan kecepatan (rate) yang masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Jumlah obat yang masuk ke sirkulasi sitemik dan kecepatannya akan menentukan saat mulainya obat menunjukkan efek (onset), derajat (intensitas), dan lama (durasi) efek farmakologis obat.Metode formulasi dapat mempengaruhi ketersediaan hayati suatu obat dan dapat diketahui bahwa sering dijumpai adanya ketersediaan hayati yang tidak sempurna (incomplete), dan juga adanya keanekaragaman yang besar (variability) antar produk obat. Dengan demikian, nilai ketersediaan hayati mempunyai arti penting dalam menilai mutu (performance) suatu produk obat secara in vivo. Oleh karena itu, penelitian untuk mengevaluasi ketersediaan hayati merupakan tahap penting dalam upaya peningkatan kualitas suatu obat. Sediaan lepas lambat (time delays) dibuat dengan tujuan untuk melepaskan obat secara “lambat” dan konstan sehingga diharapkan absorpsinya juga akan konstan. Pada pola absorpsi time delays, kadar puncak yang dicapai sediaan obat lepas lambat tidak setinggi sediaan konvensionalnya. Sediaan konvensional seperti tablet dan kapsul pada umumnya diabsorpsi secara cepat.

PENGARUH TIME DELAYS TEOFILIN

Dengan adanya perkembangan ilmu dan teknologi farmasi, beberapa jenis obat ternyata akan lebih menguntungkan jika diformulasikan dalam bentuk sediaan lepas lambat (time delays). Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat (time delays) ini adalah agar ketersediaan hayati (kadar obat di dalam plasma) lebih baik dibandingkan dengan sediaan konvensional.

Pada sediaan konvensional, absorpsi Teofilin sangat cepat (10-20 menit) mencapai kadar maksimum yaitu > 15µg/ml, padahal efek bronkhodilator hanya memerlukan kadar terapi 5-15µg/ml. Tingginya kadar puncak > 15µg/ml berkaitan sangat erat dengan gejala toksisitas teofilin, misalnya palpitasi. Dengan pola absorpsi seperti ini, ada kebutuhan untuk menghilangkan fluktuasi pada fase absorpsi dan mempertahankan agar kadar teofilin bertahan lebih lama dalam plasma. Persoalan yang kemudian timbul adalah bagaimana cara membuktikan bahwa formulasi sediaan lepas lambat (time delays) benar-benar bisa melepaskan obat secara lambat karena kegagalan formulasi akan membawa risiko toksisitas yang lebih besar, yaitu terlepasnya teofilin secara serentak, padahal dosis sediaan lepas lambat adalah beberapa dosis yang dijadikan satu.

Dengan adanya metode formulasi time delays maka kadar teofilin di dalam plasma dapat terkontrol sehingga berada pada range terapi yaitu 5-15µg/ml dan efektif sebagai bronkhodilator.



PEMAKAIAN KLINIK SEDIAAN LEPAS LAMBAT TEOFILIN

Pemakaian teofilin sering digunakan pada pencegahan serangan maupun untuk pengobatan serangan asma. Akhir-akhir ini, pemakaian teofilin cenderung digantikan oleh salbutamol. Namun demikian, teofilin masih merupakan pilihan yang direkomendasikan, meskipun banyak mempunyai efek samping. Keunggulan pemakaian teofilin terutama karena efek samping atau efek toksiknya sudah dikenali, sehingga dapat segera diantisipasi oleh dokter, selain itu teofilin memiliki kemanfaatan klinik sebagai bronkhodilator yang memuaskan. Teofilin dapat menimbulkan gejala efek samping yang berupa gangguan gastrointestinal, takikardi, palpitasi, aritmia, nyeri kepala, gangguan konsentrasi, insomnia, dan kejang. Telah diketahui bahwa gejala efek samping ini berkaitan dengan kadar teofilin dalam plasma. Sediaan lepas lambat teofilin diformulasikan untuk mencegah terjadinya kenaikan kadar teofilin dengan cepat setelah pemberian peroral. Kenaikan kadar yang cepat ini sering mencapai kadar di atas kadar efektif minimal (KEM). Sediaan lepas lambat teofilin yang baik harus menunjukkan kadar yang selalu berada di dalam jendela terapi, agar tercapai kemanfatan klinik yang maksimal dengan efek toksik minimal (KTM).



KESIMPULAN

Dengan adanya metode formulasi time delays maka kadar teofilin di dalam plasma dapat terkontrol sehingga berada pada range terapi yaitu 5-15µg/ml dan efektif sebagai bronkhodilator.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 1998, British National Formulary, 38th edition, 132, British Medical Association, London

Anonim, 2000, Drug Information for the Health Care Professional, 2th edition, 684-698 Unites States Pharmacopeial Convention, Rockville

Gibaldi, M., 1977, Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, 2th edition, Lea & Febiger, Philadelphia.

Tierny, L., 1998, Current Medical Diagnosis and Treatment, 37th edition, Appleton and Lange, Stamford.

Williu, 1988, Pharmacokinetics and Regulatory Industrial, Academic Perspective, 308-336, Marcel Dekker Inc. New York

More about → PENGARUH SEDIAAN LEPAS LAMBAT (Time Delays) TEOFILIN TERHADAP KADAR OBAT DALAM PLASMA

PENGARUH METABOLIT OBAT TERHADAP FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

PENGARUH METABOLIT OBAT TERHADAP FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut disebut pro-drug, yang pada in vitro tidak menimbulkan aktivitas biologis. Pro-drug bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor menghasilkan respon farmakologis.
Adapun factor-farmakodinamik yang mempengaruhi aktifitas metabolisme obat, yaitu :

1 Sitokrom P450 yang merupakan enzim pereduksi

2 Pembentukan metabolit yang dapat memberikan efek farmakologi yang lebih kompleks dibanding obat awalnya.

3 Lokasi atau tempat kerja dari metabolit yang dihasilkan.

4 Perbedaan antara profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari metabolit aktif dan obat awal. Perbedaan ini menyebabkan konsentrasi dan intensitas efek farmakologik metabolit dan obat awal sulit dibedakan.

Efek obat kadang-kadang ditimbulkan oleh metabolitnya. Metabolit itu mempunyai peran penting sebagai obat oleh karena :

a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibanding pro-drugnya.

b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respon klinik dalam populasi yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit tertentu.

Metabolisme obat

Organ utama yang bertanggung jawab untuk biotransformasi obat adalah hati. Akan tetapi jaringan intestine, paru dan ginjal juga mengandung sejumlah enzim biotransformasi. Jaringan lain dan mikroflora intestine dapat pula berperan dalam biotransformasi obat.

Proses biotransformasi difasilitasi oleh enzim yang akan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi yang larut air. Metabolit yang larut air, cenderung membentuk ion pada pH fisiologik manusia dan lebih siap untuk diekresikan oleh ginjal. Reaksi biotranformasi dikelompokkan jadi dua, yaitu reaksi kimia fase I dan fase II. Reaksi fase I menghasilkan metabolit yang lebih polar dari pada metabolit awalnya. Reaksi fase I terdiri dari reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi antara obat awal atau metabolit yang dihasilkan dengan substrat endogen seperti asam glukoronat, sulfat dan glisin. Metilasi dan asetilasi juga termasuk dalam reaksi konjugasi fase II.

System enzim mikrosomal hati yang berperan dalam biotransformasi obat terletak di dalam Retikulum Endoplasma halus di sel hepatosit. Konjugasi glukoronidase dan reaksi oksidase lainnya dikatalisis oleh enzim-enzim mikrosomial tersebut. Meskipun tidak terlalu dibutuhkan, pengaruh solubilitas suatu obat dalam lemak merupakan factor penting dari obat-obat yang dimetabolisme oleh sistem mikrosomal.

Enzim non mikrosomal seperti halnya enzim mikrosomal,mempunyai kemampuan untuk mengkatalisis hidrolisis dari suatu obat. Pengaruh patologi seperti halnya penyakit hati dapat mempengaruhi biotransformasi obat secara signifikan. Sebagai contoh sirosis.

Biotransformasi obat-obat dapat digolongkan menurut aktivitas farmakologik dari metabolit atau menurut mekanisme biokimia untuk setiap reaksi biotransformasi. Untuk sebagian besar biotransformasi obat-obat dihasilkan bentuk metabolit yang lebih polar yang tidak aktif secara farmakologik dan dieliminasi lebih cepat daripada obat induknya. Untuk beberapa obat, metabolit dapat aktif secara farmakologik atau menghasilkan efek toksik.

Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi,metabolit obat adalah lebih polar daripada senyawa induk. Pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat tereliminasi lebih cepat dibandingkan bila obat larut dalam lemak.

Aliran darah ke hati memegang peranan penting dalam jumlah obat termetabolisme sesudah pemberian oral. Perubahan aliran darah ke hati secara substansial mengubah prosen obat termetabolisme dan dengan demikian mengubah prosen obat yang terdapat dalam sistemik.

Sistem P-450 adalah sebuah keluarga enzim (isozim) yang terjadi dalam kebanyakan sel, tetapi terutama sangat banyak dalam hati. Banyak obat dapat menginduksi peningkatan kadar sitokrom P-450, yang menyebabkan suatu peningkatan kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat lain yang dibiotransformasi oleh system P-450. Banyak obat menghambat system P-450 dan bisa memperkuat kerja obat lain yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom.

Signifikan klinik dari polimorfi genetic, yang terkait dengan debrisoquin hidroksilase atau secara genetic diregulasi oleh system metabolisme obat, adalah beberapa konsekuansi metabolit yang biasa terjadi. Enzim mungkin meng-inaktifkan obat aktif, produk metabolit aktif dari suatu prekursor inaktif ( pro-drug ), atau mungkin akan membentuk metabolit aktif dari metabolit aktif yang lainnya. Sebagian dari akumulasi obat induk dan metabolit aktif, metabolizers yang lambat akan mendemonstrasikan kecenderungan untuk mengurangi pembentukan metabolit aktif. Hasil farmakokinetik dari proses ini adalah untuk menaikkan variasi dalam Clearance obat. Peningkatan dalam variasi ini akan diekspresikan sebagai variasi farmakodinamik, dan ini akan ditingkatkan jika jalur yang digunakan adalah jalur metabolit utama. Beberapa karakteristik dari sitokrom P-450 merupakan isoenzim yang bertanggung jawab terhadap debrisoquin hidroksilasi

Polimorfi pembentukan N-asetilasi dikenal pertama kali tahun 1950 dengan isoniazid untuk tuberculosis paru pada pasien. Dari beberapa karakteristik yang dikenal mencakup autosomal resesif tidak diwariskan, dimana tidak ada perbedaan gender dan tidak ada perbedaan warna kulit Amerika putih dan hitam. Polimorfi ini terkait dengan perbedaan aktivitas N-asetiltransferase. Beberapa terapeutik sebagaimana campuran senyawa-senyawa di lingkungan adalah substrat untuk N-asetiltransferase.

Karakteristik individual sebagai asetilator cepat atau asetilator lambat dan mungkin akan lebih didefinisikan secara etis daripada debrisoquin hidroksilase. Bagaimanapun, ketika ke metabolisme obat, polimorfi terjadi dalam hubungan antara sistem sitokrom P-450 dengan konsekuensi farmakodinamik.

Apakah seorang individu itu adalah asetilator cepat/lambat akan mengalami beberapa keterlibatan ketika mengambil obat yang akan dimetabolisme oleh N-asetiltransferase. Dalam beberapa kasus yang jadi point adalah Isoniazid, yang mana asetilator lambat akan lebih dicondongkan untuk membentuk neurotoksik dan hepatotoksik. Sebaliknya asetilator cepat tidak akan berespon dengan baik untuk diterima treatment regimen.

Adanya genetik polimorfi dalam metabolisme obat, akan mengarah pada farmakokinetik signifikan dan variasi farmakodinamik. Pada genetik polimorfi penting dalam mendesain therapeutik regimen yang optimal, yang juga mempengaruhi desain dari fase klinik 1.

Reaksi metabolt fase 2, prevalensi yang paling banyak yaitu asam konjugasi glucoronik. D- asam glucoronic diaktivasi oleh reaksi dengan uridine diphosphat (UDP) dan glukosa, yang mana berasal dari UDPGA. Pembentukan ini dikatalisasi oleh dehidrogenase dalam liver. Enzim mikrosomal, secara jelasnya glukoronil transferase, yang juga ditemukan dihati menyebabkan terjadinya interaksi antara UDPGA dan obat atau metabolit. Bagaimanapun, transferase seperti itu adalah numerus, dan bisa ditemukan dalam jaringan yang bervariasi dan organ lain, seperti saluran gastrointestinal, ginjal, dan kulit, dan spesifitas dari transferase ke substrat yang sukar dimengerti.

Konjugasi dengan asam ini mengembangkan atau meningkatkan tujuan utama dari metabolisme, yaitu membuat obat dan produk metabolisme fase I lebih larut air dengan hidrofilik separuh karbohidrat. Produk dari konjugasi glukoronic cenderung menjadi asam daripada obat induk, yang memberikan kemampuan untuk mempenetrasi membran dan lebih mudah di eliminasi dari tubuh. Secara umum, property yang mendeaktivasiakan senyawa yang seperti ini dengan penerimaan dari rekonversi dengan b-glukoronidase. Perbaikan seperti ini bisa jadi toksik. Glucoronic adalah eliminasi umum lewat ekskresi renal. Alkohol dan fenol cenderung membentuk eter glucoronoic, asam karboksilat dan alifatik membentuk ester.

Farmakokinetika dari metabolit

Metabolit obat tertentu mempunyai kekuatan sangat tinggi dalam karakteristik disposisi, farmakokinetik, toksikologi dan farmakodinamik daripada obat induknya. Informasi farmakokinetika dari obat induk dan metabolit aktif merupakan hal yang penting sebelum dilakukan uji praklinik dan uji klinik yang dicobakan ke manusia, dan merupakan factor kritis dalam suatu rancangan obat pada fase 1 sebelum memasuki fase 2.

Beberapa metabolit mempunyai potensi menarik dan khusus. Dalam suatu contoh kita melihat beberapa dari angiotensin mengubah enzim inhibitor dari obat induk yang tidak aktiv (pro-drug) menjadi metabolit aktiv. Beberapa metabolit mempunyai cara yang sulit dimengerti dalam aksi mekanisme farmakologi yang berbeda-beda. Jika eliminasi metabolit adalah tahapan batasan kecepatan laju (waktu paroh dari metabolit adalah panjang daripada obat induknya), metabolit akan terakumulasi dalam tubuh. Beberapa contoh dari fenomena obat-obatan dan metabolitnya, seperti diazepam dan desmethyldiazepam, procainamide dan N-acethylprocainamide.

First-pass hepatic metabolism mempunyai pengaruh yang signifikan/penting difarmakokinetika dan farmakodinamika dari obat induk dan metabolit aktif. Obat-obat dengan clearen hati yang tinggi akan menjaga sehingga konsentrasi plasma dari metabolit itu yang lebih tinggi dan lebih cepat daripada obat induk. Farmakodinamik berakhir tergantung dari aktivitas obat induk dan metabolit setiap ikatan protein dan aliran darah kehati.

Interaksi Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari Metabolit Aktif

Informasi yang berharga mengenai efek dari metabolit aktif obat pada data farmakodinamik bisa didapatkan dari penggunaan link model dari farmakodinamik dan farmakokinetik. Hasil studi model farmakodinamik dari metabolit aktif yang dipublikasikan oleh Meredith et al, yaitu trimazosin. Trimazosin dimetabolisme di hati (liver) melalui hidroksilasi menjadi metabolit aktif utama. Pada trimazosin, efek farmakodinamik dari metabolit aktif dideterminasikan dengan kecepatan pembentukan dan bukan eliminasi.

Ada banyak asumsi yang dibuat ketika pengujian pada metabolit aktif memproduksi anticlockwise hysteresis. Salah satu dari asumsi tersebut merupakan efek yang diatur dari efek tambahan obat induk dan metabolit aktif. Kekuatan dari efek sinergik tidak dapat terlihat jelas. Selalu terdapat kemungkinan bahwa metabolit tidak mempunyai aksi pada tempat reseptor yang sama dengan obat induk.

Pada hasil studi yang dilakukan oleh Valeriola et al., aktivitas sitotoksik plasma untuk daunorubicin dan metabolit aktifnya daunorubicinol, lebih tinggi daripada efek tambahan yang diharapkan dapat diprediksi pada beberapa pasien yang menjalani treatmen myeloblastic leukemia akut.

More about → PENGARUH METABOLIT OBAT TERHADAP FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

CEFOTAXIME

Cefotaxime adalah antibiotic golongan sefalosporin generasi ketiga yang mempunyai khasiat bakterisidal dan bekerja dengan menghambat sintesis mukopeptida pada dinding sel bakteri. Cefotaxime sangat stabil terhadap hidrolisis beta laktamease, maka Cefotaxime digunakan sebagai alternatif lini pertama pada bakteri yang resisten terhadap Penisilin.

Cefotaxime memiliki aktivitas spectrum yang lebih luas terhadap organisme gram positif dan gram negatif. Aktivitas Cefotaxime lebih besar terhadap bakteri gram negatif sedangkan aktivitas terhadap bakteri gram positif lebih kecil, tetapi beberapa streptococci sangat sensitif terhadap Cefotaxime.Pada pengobatan dengan Cefotaxime, bila pasien memiliki volume distribusi sangat kecil, sebagian besar obat ada didalam darah. Antibiotik Cefotaxime ini dapat diberikan secara i.v. dan i.m. karena absrpsi di saluran cerna kecil. Masa paruh eliminasi pendek sekitar 1 jam, maka diberikan tiap 12 jam MIC dapat dicapai dalam waktu 10 jam. Ikatan protein plasma sebesar 40 %. Ekskresi pada ginjal, hati-hati pemberian pada wanita menyusui karena Cefotaxime juga diekskresi melalui air susu ibu.Pengobatan dengan Cefotaxime yang merupakan antibiotik spektrum luas dapat mengubah flora normal dari usus dan menyebabkan pertumbuhan yang berlebihan dari Clostridia. Toxin yang dihasilkan Clostridium difficile merupakan penyebab colitis. Jadi perlu hati – hati untuk pasien yang memiliki gangguan pencernaan.

Cefotaxime sodium efektif untuk pengobatan infeksi serius yang disebabkan oleh mikroorganisme yang sensitif, seperti pada : infeksi saluran pernafasan bagian bawah, infeksi saluran kemih dan kelamin, infeksi ginekologikal, Bakteremia/septikemia, infeksi kulit dan jaringan lunak, infeksi intra-abdominal, infeksi tulang dan atau sendi dan infeksi sistem syaraf pusat.Efek samping yang sering dilaporkan:

* Lokal : radang pada tempat suntikan, sakit, indurasi dan tenderness, demam, eosinofilia, urtikaria, anafilaksis.
* Gastrointestinal : colitis, diare, mual, untah, gejala pseudo-membran colitis.

Metabolisme yang penting adalah desasetilasi. Metabolisme Cefotaxime di Hati dan 20 – 30 % berupa Desacetylcefotaxime yang merupakan metabolit aktif. Desacetylcefotaxime ini dapat memperbesar aktivitas antibakteri dari Cefotaxime dan mempunyai waktu paruh yang sedikit lebih panjang. Metabolit aktif Desacetylcefotaxime ini mempunyai penetrasi yang baik terutama untuk cairan cerebrospinalis. Makin besar berat badan pasien dan serum protein akan memperbesar clearencenya.

Penggunaan Cefotaxime bersama dengan Probenecid dapat menyebabkan konsentrasi plasma Cefotaxime dan metabolit desacetyl menjadi lebih tinggi dan bertahan lebih lama. Dengan bertambahnya metabolit Desacetylcefotaxime maka akan makin memperbesar aktivitas antibakteri.Dalam pemberian dosis dari cefotaxime perlu diperhatikan karena dengan adanya metabolit Desacetylcefotaxime yang memiliki waktu paruh eliminasi yang lebih panjang, akan berada pada tempat kerja lebih lama jadi dapat mengakibatkan efek toksik bila terjadi akumulasi dengan pemberian berulang karena melewati kadar efek toksik minimum. Selain itu perlu juga diperhitungkan efek yang ditimbulkan dengan adanya metabolit Desacetylcefotaxime akan meningkatkan efek antibakteri dari cefotaxime. Peningkatan aktivitas antibakteri dikhawatirkan akan memberikan efek samping yang lebih besar dari penggunaan cefotaxime seperti diare, mual dan muntah karena flora normal pada saluran pencernaan terganggu dengan penggunaan cefotaxime yang merupakan antibiotik berspektrum luas.

Disusun oleh:

Nisitanti Prabaningrum (058114018)

Vincentia Septiana W (058114034)

More about → CEFOTAXIME

METABOLIT AKTIF FENILBUTAZON

TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK

METABOLIT AKTIF FENILBUTAZON

Metabolisme obat adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih mudah dieksresi melalui ginjal. Ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif atau lebih toksik. Metabolit aktif akan mengalami biotransformasi lebih lanjut dan dieskresi sehingga kerjanya berakhir. Sebagian besar biotransformasi obat dikatalisis oleh enzim mikrosom hati. Reaksi biokimia yang terjadi dapat dibedakan menjadi reaksi fase I dan fase II.
Yang termasuk reaksi fase I meliputi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Reaksi fase I ini mengubah obat menjadi metabolit yang lebih polar, yang dapat inaktif, kurang aktif, atau lebih aktif dari pada bentuk aslinya. Reaksi fase II disebut juga reaksi sintetik, merupakan konjugasi obat atau metabolit hasil reaksi fase I dengan substrat endogen misalnya asam glukuronat, sulfat, asetat atau asam amino. Hasil konjugasi ini bersifat lebih polar dan lebih lebih mudah terionisasi sehingga lebih mudah dieskresi. Metabolit hasil konjugasi biasanya tidak aktif untuk prodrug tertentu. Tidak semua obat dimetabolisme melalui kedua fase reaksi tersebut; ada obat yang mengalami fase I saja (satu atau beberapa macam reaksi) atau reaksi fase II saja (satu atau beberapa macam reaksi). Tetapi, kebanyakan obat dimetabolisme melalui beberapa reaksi sekaligus atau secara berurutan menjadi beberapa macam metabolit.

FENILBUTAZON

Salah satu obat turunan pirazol (fenazon) adalah fenilbutazon. Semula fenilbutazon hanya digunakan untuk melarutkan aminofenazon. Tetapi segera dikenali bahwa senyawa ini sendiri memiliki kerja analgetika, antipiretik dan antiinflamasi. Sebagai garam natrium, fenilbutazon larut baik dan dapat diberikan dengan penyuntikan ataupun secara oral. Pada pemakaian oral senyawa ini diabsorpsi hampir sempurna. Ikatan dengan protein sangat tinggi (>98%). Waktu paruh fenilbutazon sekitar 70 jam. Metabolit utama dalam plasma adalah oksifenbutazon dan juga masih berkhasiat antinflamasi yang baik dan γ-hidroksi-fenil-butazon. Dalam urin terutama ditemukan C-glukuronida fenilbutazon dan γ-hidroksi-fenil-butazon. Eliminasi terjadi terutama melalui ginjal. Karena efek samping yang sering terjadi dan sebagian parah dengan kadang-kadang proses yang mematikan maka indikasi untuk fenilbutazon sangat dibatasi. Senyawa ini hanya masih boleh diberikan pada serangan pirai akut sebesar 400-800 mg sehari selama tiga hari, pada morbus Bechterew 400-600 mg, dengan jangka waktu pengobatan satu minggu tidak boleh dilewati.

OKSIFENBUTAZON

Oksifenbutazon merupakan metabolit pokok dari fenilbutazon. Kerja dan efek sampingnya hanya sedikit berbeda dari fenilbutazon. Sesungguhnya senyawa ini berkhasiat lebih lemah. Walaupun memiliki gugus hidroksil fenolik, senyawa ini juga mempunyai waktu paruh yang masih relatif tinggi yaitu sekitar 40 jam.

Efek Samping

Efek samping yang umum adalah ruam, retensi air dan edema serta gangguan gastrointestinal mulai dari iritasi sampai ulserasi sehingga pada manula dosis harus dikurangi dan pemakaian hanya dalam 1 minggu.

Daftar Pustaka

Mutschler, E., 1999, Dinamika Obat, Ed. V, cetakan ketiga, 203, ITB Press, Bandung

Ganiswarna, S.G., 1995, Farmakologi dan Terapi, Ed. IV, 78, UI Press, Jakarta

Disusun oleh :

Dina Octovani Wijaya (058114003)

Fetri Rosa Dewi (058114004)

Anni (058114005)

More about → METABOLIT AKTIF FENILBUTAZON

Metabolit Aktif Antihistamin H1 (Ceterizine)

Antihistamin H1 merupakan salah satu obat terbanyak dan terluas digunakan di seluruh dunia. Dulu, antihistamin-H1 dikenal sebagai antagonis reseptor histamin H1. Namun, seiring perkembangan ilmu farmakologi molekular, antihistamin H1 lebih digolongkan sebagai inverse agonist daripada antagonis reseptor histamin H1.

Suatu obat disebut sebagai inverse agonist bila terikat dengan sisi reseptor yang sama dengan agonis, namun memberikan efek berlawanan. Jadi, obat ini memiliki aktivitas intrinsik (efikasi negatif) tanpa bertindak sebagai suatu ligan. Sedangkan suatu antagonis bekerja dengan bertindak sebagai ligan yang mengikat reseptor pada sisi yang ditempati agonis. Beda dengan inverse agonist, suatu antagonis sama sekali tidak berefek atau tidak mempunyai aktivitas intrinsik.
Penemuan antihistamin H1 yang lebih spesifik tersebut, bisa menjadi pertimbangan untuk pemberian obat secara tepat. Demikian juga dengan perkembangan identifikasi serta pengelompokkan antihistamin. Sebelumnya, antihistamin dikelompokkan menjadi 6 grup berdasarkan struktur kimia, yakni etanolamin, etilendiamin, alkilamin, piperazin, piperidin, dan fenotiazin. Penemuan antihistamin baru yang ternyata kurang bersifat sedatif, akhirnya menggeser popularitas penggolongan ini. Antihistamin kemudian lebih dikenal dengan penggolongan baru atas dasar efek sedatif yang ditimbulkan, yakni generasi pertama, kedua, dan ketiga.

Generasi pertama dan kedua berbeda dalam dua hal yang signifikan. Generasi pertama lebih menyebabkan sedasi dan menimbulkan efek antikolinergik yang lebih nyata. Hal ini dikarenakan generasi pertama kurang selektif dan mampu berpenetrasi pada sistem saraf pusat (SSP) lebih besar dibanding generasi kedua. Sementara itu, generasi kedua lebih banyak dan lebih kuat terikat dengan protein plasma, sehingga mengurangi kemampuannya melintasi otak.

Sedangkan generasi ketiga merupakan derivat dari generasi kedua, berupa metabolit (desloratadine dan fexofenadine) dan enansiomer (levocetirizine). Pencarian generasi ketiga ini dimaksudkan untuk memperoleh profil antihistamin yang lebih baik dengan efikasi tinggi serta efek samping lebih minimal. Faktanya, fexofenadine memang memiliki risiko aritmia jantung yang lebih rendah dibandingkan obat induknya, terfenadine. Demikian juga dengan levocetirizine atau desloratadine, tampak juga lebih baik dibandingkan dengan cetrizine atau loratadine.Kontraindikasi

Antihistamin generasi pertama: hipersensitif terhadap antihistamin khusus atau terkait secara struktural, bayi baru lahir atau premature, ibu menyusui, narrow-angle glaucoma, stenosing peptic ulcer, hipertropi prostat simptomatik, bladder neck obstruction, penyumbatan pyloroduodenal, gejala saluran napas atas (termasuk asma), pasien yang menggunakan monoamine oxidase inhibitor (MAOI), dan pasien tua.

Antihistamin generasi kedua dan ketiga : hipersensitif terhadap antihistamin khusus atau terkait secara struktural.



Efek Samping

Antihistamin Generasi Pertama:

1. Alergi – fotosensitivitas, shock anafilaksis, ruam, dan dermatitis.
2. Kardiovaskular – hipotensi postural, palpitasi, refleks takikardia, trombosis

vena pada sisi injeksi (IV prometazin)

3. Sistem Saraf Pusat - drowsiness, sedasi, pusing, gangguan koordinasi, fatigue, bingung, reaksi extrapiramidal bisa saja terjadi pada dosis tinggi

4. Gastrointestinal - epigastric distress, anoreksi, rasa pahit (nasal spray)
5. Genitourinari – urinary frequency, dysuria, urinary retention
6. Respiratori – dada sesak, wheezing, mulut kering, epitaksis dan nasal burning (nasal spray)

Antihistamin Generasi Kedua Dan Ketiga:

1. Alergi – fotosensitivitas, shock anafilaksis, ruam, dan dermatitis.

2. SSP* – mengantuk/ drowsiness, sakit kepala, fatigue, sedasi

3. Respiratori** - mulut kering

4. Gastrointestinal** - nausea, vomiting, abdominal distress (cetirizine, fexofenadine)

*Efek samping SSP sebanding dengan placebo pada uji klinis, kecuali cetirizine yang tampak lebih sedatif ketimbang placebo dan mungkin sama dengan generasi pertama. **Efek samping pada respiratori dan gastrointestinal lebih jarang dibanding generasi pertama.







Cetirizine

Merupakan antihistamin yang sangat kuat dan spesifik. Cetirizine merupakan antagonis reseptor histamin-1(H1) generasi kedua yang aman digunakan pada terapi alergi. Selain mempunyai efek antihistamin, cetirizine juga mempunyai efek antiinflamasi. Efek antiinflamasi cetirizine terutama ditunjukkan melalui penghambatan kemotaksis sel inflamasi. Efek antiinflamasi cetirizine juga tercapai melalui penghambatan ekspresi molekul adhesi yang berperan dalam proses penarikan sel inflamasi.

Cetirizine merupakan metabolit aktif asam karboksilat dari antagonis reseptor H1 generasi pertama yaitu hidroksizin. Efek samping yang dapat muncul yaitu somnolen yang bersifat dose-dependent, sakit kepala dan masalah saluran cerna. Efek sistem saraf pusat (SSP) dari antihistamin generasi memperpanjang interval QTc dibandingkan plasebo. Reseptor H1 tersebar luas di berbagai sel, seperti sel otot polos, sel endotel, sel mast, basofil dan eosinofil. Semua reseptor tersebut mudah dicapai dari sirkulasi darah. Oleh karena itu, antagonis reseptor H1 tidak memerlukan distribusi jaringan yang luas untuk aksi kerjanya. Pada sel mast dan basofil, hasil akhirnya adalah pelepasan mediator. Target antagonis H1 adalah reseptor eksternal, sehingga efek farmakologik dicapai tanpa penetrasi sel dan tidak memerlukan penembusan kedua jarang terjadi, dibandingkan dengan generasi pertama dan tidak berinteraksi dengan agen aktif lain di SSP seperti diazepam. Cetirizine juga tidak mempunyai efek samping terhadap hepar dan jantung.

Metabolit cetirizine tidak diolah di hepar dan diekskresi ke urin dan feses dalam bentuk yang tidak berubah. Penggunaan cetirizine selama 7 hari tidak membran sel atau sitosol. Sebagian besar antagonis H1 tidak dapat melewati sawar darah otak, namun beberapa obat dengan liposolubilitas yang tinggi dapat melewati sawar tersebut. Dengan adanya volume distribusi yang rendah dari antagonis H1, maka penembusan sawar darah otak dapat diminimalisasi. Selain mempunyai efek antagonis terhadap reseptor H1, cetirizine juga mempunyai efek antiinflamasi. Efek antiinflamasi cetirizine terutama ditunjukkan melalui penghambatan migrasi eosinofil (in vivo) ke lokasi kulit yang terstimulasi oleh alergen dan secara in vitro menghambat kemotaksis eosinofil dan adhesi ke sel endotel kultur serta aktivasi platelet, juga mempengaruhi platelet dan neutrofil.

Efek antiinflamasi cetirizine juga tercapai melalui penghambatan ekspresi ICAM-1 in vivo di nasal dan epitel konjungtiva selama inflamasi alergi dan penarikan eosinofil di kulit, hidung, mata dan paru. Efek tersebut bukan disebabkan oleh kemampuan cetirizine menghambat efek histamin, karena histamin tidak menyebabkan ekspresi ICAM-1. Oleh karena itu, dalam hal ini efek cetirizine bukan merupakan efek antihistamin “klasik”, namun lebih menunjukkan efek antiinflamasi.

Pada suatu penelitian, didapatkan potensi loratadin dalam menghambat reaksi “wheal and flare” dan lama kerja merupakan dose-dependent. Namun, bila dibandingkan dengan cetirizine, loratadin membutuhkan dosis yang lebih besar dibandingkan cetirizine untuk memberikan efek yang sama, sehingga cetirizine mempunyai potensi sampai 6 kali lebih kuat dibandingkan loratadin. Hal ini juga berlaku apabila cetirizine dibandingkan dengan antihistamin generasi kedua lainnya. Perbedaan ini disebabkan oleh proses metabolisme. Komponen cetirizine tidak dimetabolisme di hati, sehingga efek terapetiknya tidak tergantung pada biotransformasi. Obat lain seperti terfenadine, secara cepat dimetabolisme di hati, dan hasil metabolit tersebut yang memberikan efek H1. Oleh karena itu, kemampuan metabolisme obat-obat tersebut sangat bervariasi di antara setiap orang.

More about → Metabolit Aktif Antihistamin H1 (Ceterizine)